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さらに、周辺部においてアクチン繊維と微小管は両結合性分子を介して相互作用しており、このアクチン繊維-微小管の相互作用も成長円錐の運動性に大きく関与する。両結合性分子として[[Shot]]、[[Dpod-1]]等が同定されており、これらの分子をを欠く神経細胞では軸索の伸長や走行に異常を示す<ref><pubmed> 11874915</pubmed></ref><ref><pubmed> 12948445 </pubmed></ref> 。 | さらに、周辺部においてアクチン繊維と微小管は両結合性分子を介して相互作用しており、このアクチン繊維-微小管の相互作用も成長円錐の運動性に大きく関与する。両結合性分子として[[Shot]]、[[Dpod-1]]等が同定されており、これらの分子をを欠く神経細胞では軸索の伸長や走行に異常を示す<ref><pubmed> 11874915</pubmed></ref><ref><pubmed> 12948445 </pubmed></ref> 。 | ||
== 成長円錐前進運動の分子メカニズム == | == 成長円錐前進運動の分子メカニズム[[Image:軸索伸長.png|thumb|400px|図3 成長円錐の前方移動。成長円錐は①糸状仮足の形成、②葉状仮足の伸展による周辺部の拡大、③中心部の後方からの侵入、という過程を経て前方移動を行う。]] == | ||
成長円錐は①周辺部先端での糸状仮足の形成・伸長、②糸状仮足間への葉状仮足の流れ込みによる周辺部の拡大、③後方からの中心部の侵入、という3つの過程を繰り返すことで前方へと移動していく（図3）。この成長円錐の前方移動の分子メカニズムとして、[[クラッチ仮説]]が有力なものとして提唱されている<ref><pubmed> 10934316 </pubmed></ref>。クラッチ仮説ではアクチン繊維の後方移動と成長円錐形質膜上に発現する接着分子、接着分子とアクチン繊維をつなぐ[[クラッチ分子]]、接着分子のリサイクリングが協調して働き、成長円錐が前方に移動すると説明される。 （①ー③の過程と、クラッチ仮説を図、または動画で御示し頂く訳にはいかないでしょうか） | |||
=== アクチン繊維の後方移動 === | === アクチン繊維の後方移動 === | ||
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軸索ガイダンス因子は発生過程の組織内に領域特異的に存在することで成長円錐に空間情報を提供し、成長円錐を正しい標的細胞へと誘導する分子として定義される。生体内における軸索ガイダンス因子は多種多様であるが、大きく４つの作用様式に分類される。細胞外基質や細胞膜に発現し接触を介して近距離に作用する接触因子と、分泌性で濃度勾配によって長距離に作用する拡散性因子、そしてそのそれぞれに対して誘引因子と反発因子が存在する。生体内ではこれら４種類の軸索ガイダンス因子が協調的に働き軸索を正しい標的へ導くと考えられている。成長円錐には個々の軸索ガイダンス因子に対する特異的な受容体ファミリーが存在しており<ref><pubmed> 12471249</pubmed></ref>、受容体の形質膜への発現は軸索ガイダンス因子に対する成長円錐の感受性を規定する。また、成長円錐には同一の軸索ガイダンス因子に対する反応性を場所や時期に応じて切り替える機構が備わっている<ref><pubmed> 10395576</pubmed></ref>。 以下に代表的な軸索ガイダンスについて概説する。 | 軸索ガイダンス因子は発生過程の組織内に領域特異的に存在することで成長円錐に空間情報を提供し、成長円錐を正しい標的細胞へと誘導する分子として定義される。生体内における軸索ガイダンス因子は多種多様であるが、大きく４つの作用様式に分類される。細胞外基質や細胞膜に発現し接触を介して近距離に作用する接触因子と、分泌性で濃度勾配によって長距離に作用する拡散性因子、そしてそのそれぞれに対して誘引因子と反発因子が存在する。生体内ではこれら４種類の軸索ガイダンス因子が協調的に働き軸索を正しい標的へ導くと考えられている。成長円錐には個々の軸索ガイダンス因子に対する特異的な受容体ファミリーが存在しており<ref><pubmed> 12471249</pubmed></ref>、受容体の形質膜への発現は軸索ガイダンス因子に対する成長円錐の感受性を規定する。また、成長円錐には同一の軸索ガイダンス因子に対する反応性を場所や時期に応じて切り替える機構が備わっている<ref><pubmed> 10395576</pubmed></ref>。 以下に代表的な軸索ガイダンスについて概説する。 | ||
==== ネトリン ==== | ==== ネトリン ==== | ||
[[ネトリン]]（netrin）は[[分泌性タンパク質]]で、発生期の[[脊髄]]において[[底板]]から分泌され[[交連神経]]軸索を誘引して[[運動神経]]軸索を反発する典型的な両方向性軸索ガイダンス因子として働く<ref><pubmed> 8978605</pubmed></ref><ref><pubmed> 15960985</pubmed></ref>。ネトリン受容体としては[[DCC]]と[[UNC-5]]が同定されている。ネトリン-1に対する成長円錐の反応性はこれら2種類の受容体の発現パターンに依存しており、DCCのみでは誘引、DCCとUNC-5が共発現し形質膜上で受容体ヘテロダイマーを形成すると反発を呈する<ref><pubmed> 10399920</pubmed></ref>。 | [[ネトリン]]（netrin）は[[分泌性タンパク質]]で、発生期の[[脊髄]]において[[底板]]から分泌され[[交連神経]]軸索を誘引して[[運動神経]]軸索を反発する典型的な両方向性軸索ガイダンス因子として働く<ref><pubmed> 8978605</pubmed></ref><ref><pubmed> 15960985</pubmed></ref>。ネトリン受容体としては[[DCC]]と[[UNC-5]]が同定されている。ネトリン-1に対する成長円錐の反応性はこれら2種類の受容体の発現パターンに依存しており、DCCのみでは誘引、DCCとUNC-5が共発現し形質膜上で受容体ヘテロダイマーを形成すると反発を呈する<ref><pubmed> 10399920</pubmed></ref>。 | ||
==== セマフォリン ==== | ==== セマフォリン ==== | ||
[[セマフォリン]]（semaphorin）ファミリーは代表的な反発性軸索ガイダンス因子で、分泌型の他に膜貫通型、[[GPIアンカー]]膜結合型など8つのグループに分類される<ref><pubmed> 10932095</pubmed></ref>。分泌型である[[Sema3A]]は生体内で脊髄神経の走行領域を取り囲むように発現しており、Sema3Aノックアウトマウスでは脊髄神経軸索が脱束化しその走行と投射パターンが大幅に乱れる<ref><pubmed> 9331345 </pubmed></ref>。クラス3セマフォリンに対する受容体としては、[[ニューロピリン]]（neuropilin）と[[プレキシン]]（plexin）が同定されている。ニューロピリンの細胞内領域は短く、ニューロピリン単独ではセマフォリンによる細胞内シグナル経路を活性化できないが、プレキシンと複合体を形成しプレキシンの細胞内領域において別の分子と相互作用することにより、セマフォリンのシグナルを細胞内シグナルへと伝達する<ref><pubmed> 10520994 </pubmed></ref>。 | [[セマフォリン]]（semaphorin）ファミリーは代表的な反発性軸索ガイダンス因子で、分泌型の他に膜貫通型、[[GPIアンカー]]膜結合型など8つのグループに分類される<ref><pubmed> 10932095</pubmed></ref>。分泌型である[[Sema3A]]は生体内で脊髄神経の走行領域を取り囲むように発現しており、Sema3Aノックアウトマウスでは脊髄神経軸索が脱束化しその走行と投射パターンが大幅に乱れる<ref><pubmed> 9331345 </pubmed></ref>。クラス3セマフォリンに対する受容体としては、[[ニューロピリン]]（neuropilin）と[[プレキシン]]（plexin）が同定されている。ニューロピリンの細胞内領域は短く、ニューロピリン単独ではセマフォリンによる細胞内シグナル経路を活性化できないが、プレキシンと複合体を形成しプレキシンの細胞内領域において別の分子と相互作用することにより、セマフォリンのシグナルを細胞内シグナルへと伝達する<ref><pubmed> 10520994 </pubmed></ref>。 | ||
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[[受容体型チロシンキナーゼ]][[Eph]]のリガンドである[[エフリン]]（Ephrin）は、GPIアンカーによる膜結合型の[[エフリンA]]（エフリンA1-A5）と、細胞膜貫通型である[[エフリンB]]（エフリンB1-B3）に分類され<ref><pubmed> 9530499 </pubmed></ref>、いずれも接触型のガイダンス因子として機能する。受容体であるEphファミリーは[[EphA]]と[[EphB]]に大別され、大まかにはエフリンAグループはEphAグループと、エフリンBグループはEphBグループと結合する。エフリンとEphは発生過程の様々な領域、特に網膜-視蓋投射系において、神経回路形成に重要な役割を担っている。 | [[受容体型チロシンキナーゼ]][[Eph]]のリガンドである[[エフリン]]（Ephrin）は、GPIアンカーによる膜結合型の[[エフリンA]]（エフリンA1-A5）と、細胞膜貫通型である[[エフリンB]]（エフリンB1-B3）に分類され<ref><pubmed> 9530499 </pubmed></ref>、いずれも接触型のガイダンス因子として機能する。受容体であるEphファミリーは[[EphA]]と[[EphB]]に大別され、大まかにはエフリンAグループはEphAグループと、エフリンBグループはEphBグループと結合する。エフリンとEphは発生過程の様々な領域、特に網膜-視蓋投射系において、神経回路形成に重要な役割を担っている。 | ||
==== モルフォゲン ==== | ==== モルフォゲン ==== | ||
初期発生における未分化な細胞に対しその発生運命を決定する因子を[[モルフォゲン]]（morphogen）といい、代表的なものとして[[ヘジホッッグ]]（hedgehog）、[[Wnt]]、[[TGF-β]]、[[BMP]]などの分泌性タンパク質が知られている。近年、モルフォゲンが軸索ガイダンス因子として機能することが報告されている。例えば、[[脊髄蓋板]]から分泌され交連神経等の[[脊髄背側介在神経細胞]]への運命決定を司るBMPは、分化した交連神経の軸索に対しては反発性ガイダンス因子として機能する<ref><pubmed> 10677032 </pubmed></ref>。また、底板から分泌されるソニックヘッジホッグ（sonic hedgehog）は、ネトリン-1とともに交連軸索に対する誘因性ガイダンス因子としてはたらく<ref><pubmed> 12679031 </pubmed></ref>。 | 初期発生における未分化な細胞に対しその発生運命を決定する因子を[[モルフォゲン]]（morphogen）といい、代表的なものとして[[ヘジホッッグ]]（hedgehog）、[[Wnt]]、[[TGF-β]]、[[BMP]]などの分泌性タンパク質が知られている。近年、モルフォゲンが軸索ガイダンス因子として機能することが報告されている。例えば、[[脊髄蓋板]]から分泌され交連神経等の[[脊髄背側介在神経細胞]]への運命決定を司るBMPは、分化した交連神経の軸索に対しては反発性ガイダンス因子として機能する<ref><pubmed> 10677032 </pubmed></ref>。また、底板から分泌されるソニックヘッジホッグ（sonic hedgehog）は、ネトリン-1とともに交連軸索に対する誘因性ガイダンス因子としてはたらく<ref><pubmed> 12679031 </pubmed></ref>。 | ||
==== 神経栄養因子 ==== | ==== 神経栄養因子 ==== | ||
[[NGF]]、[[BDNF]]などの[[神経栄養因子]]は、標的細胞から分泌され神経細胞の分化、軸索伸長、生存維持等の生理活性を持つ<ref><pubmed> 11520916</pubmed></ref>。発生期の生体内において、神経栄養因子が明瞭な濃度勾配を形成しているという決定的な証拠はないが、NGFは培養条件下で成長円錐を誘引する作用を持つ因子として最初に報告された<ref><pubmed> 493992 </pubmed></ref>。また、発生期の組織内に神経栄養因子に浸したビーズを置くと周辺の軸索がビーズに向かって伸長することも報告されている<ref><pubmed>11135642 </pubmed></ref>。 | [[NGF]]、[[BDNF]]などの[[神経栄養因子]]は、標的細胞から分泌され神経細胞の分化、軸索伸長、生存維持等の生理活性を持つ<ref><pubmed> 11520916</pubmed></ref>。発生期の生体内において、神経栄養因子が明瞭な濃度勾配を形成しているという決定的な証拠はないが、NGFは培養条件下で成長円錐を誘引する作用を持つ因子として最初に報告された<ref><pubmed> 493992 </pubmed></ref>。また、発生期の組織内に神経栄養因子に浸したビーズを置くと周辺の軸索がビーズに向かって伸長することも報告されている<ref><pubmed>11135642 </pubmed></ref>。 | ||
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==== セカンドメッセンジャーによる制御 ==== | ==== セカンドメッセンジャーによる制御 ==== | ||
===== 環状ヌクレオチド ===== | ===== 環状ヌクレオチド ===== | ||
[[環状ヌクレオチド]]である[[CAMP|cAMP]]および[[CGMP|cGMP]]シグナルは、同一軸索ガイダンス因子に対する成長円錐の旋回方向を規定するものとして報告が多い。 例えば、ネトリン-1及びBDNFの濃度勾配に対する成長円錐の誘引は、cAMPのアンタゴニストである[[Rp-cAMPs]]の投与によって反発へと逆転する<ref><pubmed>9427246</pubmed></ref><ref><pubmed>9230436</pubmed></ref>。また、[[軸索再生]]阻害因子として知られ軸索反発を誘導する[[MAG]]の濃度勾配に対する反発は、cAMPアゴニストである[[Sp-cAMPs]]の投与により誘引へと逆転する<ref><pubmed>9727979</pubmed></ref>。さらに、cGMPのアゴニストである[[8-Br-cGMP]]の投与によりネトリン-1による誘引が反発へと逆転する報告もあり<ref><pubmed>12827203</pubmed></ref>、多くの軸索ガイダンス因子に共通するメカニズムとしてcAMPシグナルが優位だと誘引性、cGMPシグナルが優位だと反発性の旋回運動を誘導すると考えられている。 cAMP/cGMPの下流では主に[[プロテインキナーゼA]]（PKA）/[[プロテインキナーゼG]]（PKG）が機能すると考えられており、これら2種類のリン酸化酵素の標的分子などの違いにより成長円錐の誘引と反発という正反対の応答が誘導されると考えられている。 | [[環状ヌクレオチド]]である[[CAMP|cAMP]]および[[CGMP|cGMP]]シグナルは、同一軸索ガイダンス因子に対する成長円錐の旋回方向を規定するものとして報告が多い。 例えば、ネトリン-1及びBDNFの濃度勾配に対する成長円錐の誘引は、cAMPのアンタゴニストである[[Rp-cAMPs]]の投与によって反発へと逆転する<ref><pubmed>9427246</pubmed></ref><ref><pubmed>9230436</pubmed></ref>。また、[[軸索再生]]阻害因子として知られ軸索反発を誘導する[[MAG]]の濃度勾配に対する反発は、cAMPアゴニストである[[Sp-cAMPs]]の投与により誘引へと逆転する<ref><pubmed>9727979</pubmed></ref>。さらに、cGMPのアゴニストである[[8-Br-cGMP]]の投与によりネトリン-1による誘引が反発へと逆転する報告もあり<ref><pubmed>12827203</pubmed></ref>、多くの軸索ガイダンス因子に共通するメカニズムとしてcAMPシグナルが優位だと誘引性、cGMPシグナルが優位だと反発性の旋回運動を誘導すると考えられている。 cAMP/cGMPの下流では主に[[プロテインキナーゼA]]（PKA）/[[プロテインキナーゼG]]（PKG）が機能すると考えられており、これら2種類のリン酸化酵素の標的分子などの違いにより成長円錐の誘引と反発という正反対の応答が誘導されると考えられている。 | ||