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シナプス形成能のスクリーニングとして、これらの遺伝子を導入した線維芽細胞をニューロンと共培養し、遺伝子導入線維芽細胞表面でのシナプス形成の有無を調べる手法（artificial synapse formation assay）が用いられている。ただし、この実験でシナプス形成能が確認されたものでも、遺伝子欠損動物でシナプスの形成不全が見られるものはごく一部である。これは、シナプス形成には、複数のシナプス接着因子が機能的にオーバーラップしながら働いているからだと考えられる。 | シナプス形成能のスクリーニングとして、これらの遺伝子を導入した線維芽細胞をニューロンと共培養し、遺伝子導入線維芽細胞表面でのシナプス形成の有無を調べる手法（artificial synapse formation assay）が用いられている。ただし、この実験でシナプス形成能が確認されたものでも、遺伝子欠損動物でシナプスの形成不全が見られるものはごく一部である。これは、シナプス形成には、複数のシナプス接着因子が機能的にオーバーラップしながら働いているからだと考えられる。 | ||
シナプス接着因子の中には、[[シナプス前終末]]と[[シナプス後終末]] | シナプス接着因子の中には、[[シナプス前終末]]と[[シナプス後終末]]の両方に存在してホモ結合により機能するもの、シナプス前終末と後終末の両方に存在するが、別の種類の接着因子とヘテロ結合するもの、シナプス前終末ないしは後終末のどちらかのみに局在し、それぞれの間でヘテロ結合するものなどがある。また、これらの結合に[[カルシウム]]が必要なものと、そうでないものがあり、この性質によって分類されることもある。 | ||
シナプス接着因子の中で、[[自閉症]]や[[統合失調症]]などとの関連が示唆されるものが多い。 | シナプス接着因子の中で、[[自閉症]]や[[統合失調症]]などとの関連が示唆されるものが多い。 | ||
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==Cadherin== | ==Cadherin== | ||
Classical cadherinは、細胞外に５個のcadherin ドメイン（EC1-5）を有する1回膜貫通型タンパク質で、カルシウム依存性のホモ結合によって機能している。これらタンパク質はまずcis 2量体を形成し、このcis 2量体同士が細胞間でtransに結合し、強固な細胞接着を生み出している。Classical cadherinの細胞内領域は、Cateninファミリータンパク質と結合し、細胞骨格の再編などに関するシグナル伝達を誘導している。N-cadherinは、脳で発現する代表的なClassical cadherinであり、シナプスの前および後終末の両方に局在し、ホモ結合によりシナプスを架橋している。N- | Classical cadherinは、細胞外に５個のcadherin ドメイン（EC1-5）を有する1回膜貫通型タンパク質で、カルシウム依存性のホモ結合によって機能している。これらタンパク質はまずcis 2量体を形成し、このcis 2量体同士が細胞間でtransに結合し、強固な細胞接着を生み出している。Classical cadherinの細胞内領域は、Cateninファミリータンパク質と結合し、細胞骨格の再編などに関するシグナル伝達を誘導している。N-cadherinは、脳で発現する代表的なClassical cadherinであり、シナプスの前および後終末の両方に局在し、ホモ結合によりシナプスを架橋している。N-cadherinは、シナプスの発達において広汎な調節的な役割を果たしていると考えられ、Cateninシグナルを介して[[LTP]]に伴うシナプス後終末の形態変化を担ったり、シナプス前終末でのシナプス小胞の集積に関与していると考えられている。 | ||
Protocadherinは、細胞外に4-7個のcadherinドメインを有し、Classical cadherinと異なり、細胞内領域にCateninファミリーとの結合モチーフを持たない。約80種類のProtocadherin遺伝子が同定されており、シナプスで機能するものも存在する。 | Protocadherinは、細胞外に4-7個のcadherinドメインを有し、Classical cadherinと異なり、細胞内領域にCateninファミリーとの結合モチーフを持たない。約80種類のProtocadherin遺伝子が同定されており、シナプスで機能するものも存在する。 | ||
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Ephrin-Eph受容体型チロシンキナーゼは、リガンドと受容体の関係にあるシグナル誘導タンパク質であるが、シナプスにおける機能も示されている。Ephrinは哺乳類では8種類のメンバーがあり、これらは構造の違いからAとBの二つのサブファミリーに分けられる。Ephrin A (Ephrin A1-5) は、GPI (glycosylphosphatidylinositol)アンカーによって細胞膜に結合しているタイプで、Ephrin B (Ephrin B1-3) は、1回膜貫通型タンパク質である。Eph 受容体型チロシンキナーゼは16個のメンバー（哺乳類では14個）から成る1回膜貫通型タンパク質で、これらのうち、Ephrin Aと相互作用するものをEphA (EphA1-8, EphA10), Ephrin B 相互作用するものをEphB (EphB1-4, EphB6)として分けられている。Ephrin AはGPIアンカーで細胞膜に付着しているため細胞内ドメインが無いが、Ephrin B, EphAおよびEphBは細胞内領域を介してシグナル伝達に関わる。特にEphrin BとEphBは、双方性にシグナル伝達をするため、どちらも受容体とリガンドの両方の側面を有していることになる。またこれらのC末にPDZ結合配列があり、これを介してPICK1, syntenin, GRIP, PDZ-RGSなどと結合する。 | Ephrin-Eph受容体型チロシンキナーゼは、リガンドと受容体の関係にあるシグナル誘導タンパク質であるが、シナプスにおける機能も示されている。Ephrinは哺乳類では8種類のメンバーがあり、これらは構造の違いからAとBの二つのサブファミリーに分けられる。Ephrin A (Ephrin A1-5) は、GPI (glycosylphosphatidylinositol)アンカーによって細胞膜に結合しているタイプで、Ephrin B (Ephrin B1-3) は、1回膜貫通型タンパク質である。Eph 受容体型チロシンキナーゼは16個のメンバー（哺乳類では14個）から成る1回膜貫通型タンパク質で、これらのうち、Ephrin Aと相互作用するものをEphA (EphA1-8, EphA10), Ephrin B 相互作用するものをEphB (EphB1-4, EphB6)として分けられている。Ephrin AはGPIアンカーで細胞膜に付着しているため細胞内ドメインが無いが、Ephrin B, EphAおよびEphBは細胞内領域を介してシグナル伝達に関わる。特にEphrin BとEphBは、双方性にシグナル伝達をするため、どちらも受容体とリガンドの両方の側面を有していることになる。またこれらのC末にPDZ結合配列があり、これを介してPICK1, syntenin, GRIP, PDZ-RGSなどと結合する。 | ||
EphBは、シナプス後終末に局在し、シナプス前終末のEphrinBと結合することによりシナプス後終末で、RhoAやRac1を含むいくつかのsmall Rho family | EphBは、シナプス後終末に局在し、シナプス前終末のEphrinBと結合することによりシナプス後終末で、RhoAやRac1を含むいくつかのsmall Rho family GTPasesと連動し、スパインの[[アクチン]]細胞骨格を再構築することが知られている。EphB1-3の複合欠損マウスでは、シナプス密度の減少と、樹状突起のスパインの形態異常がみられる <ref><pubmed> 14691139</pubmed></ref>。[[海馬]]ニューロンの培養系において、EphB2はEphrinとの結合を介してシナプス前終末の分化を誘導することが示されている<ref><pubmed> 17122040</pubmed></ref>。更にシナプス後終末のEphB2はNMDA受容体とcisに相互作用することも示唆されている <ref><pubmed> 11136979</pubmed></ref>。一方、リガンドであるEphrin Bはシナプス前終末だけでなく興奮性のシナプス後終末にも存在することが示されており、スパインの密度と成熟やAMPA受容体の輸送を促進していると思われる <ref><pubmed> 17310244</pubmed></ref>。 | ||