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シグナル伝達兼転写活性化因子3

10 バイト追加, 2012年5月2日 (水) 09:33
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== 脳内での働き ==
 STATをシグナル経路下流の転写因子とするIL6やIFNγなどのサイトカイン群と、smadをシグナル経路下流の転写因子とするBMP2などのサイトカイン群(TGF-βスーパーファミリー)。両者は別々の受容体システムを介し、互いに協調的または拮抗的にクロストークして分化誘導<refname=ref1><pubmed> 10205054 </pubmed></ref>ないし転写抑制することが明らかにされている。
 免疫系に作用するサイトカインとして同定された、L-6ファミリーサイトカイン(LIFなど)やインターフェロン(IFN)が細胞膜上のサイトカイン受容体複合体中のサイトカイン特異的結合鎖と結合することで、膜たんぱく質gp130を含む信号伝達鎖の二量体化がおこり、信号伝達鎖の細胞内領域に会合するJAKが活性化され、信号伝達鎖の細胞内領域中のチロシン残基をリン酸化する。リン酸化されたチロシン残基に、転写因子STATファミリー(STAT3など)が自身のSH2(src homology 2)ドメインを介して会合、近接したJAKによりチロシンリン酸化(チロシン705)を受けることで活性化する<ref><pubmed> 9685167 </pubmed></ref>。チロシンリン酸化されたSTAT分子はホモないし別のSTATファミリー分子間にてヘテロ二量体を形成し核へ移行した後、目的遺伝子の転写を制御する。
また免疫・造血系制御に重要な役割を持つ、TGF-βスーパーファミリー(BMP2など)に属するサイトカインが、セリン/スレオニンキナーゼドメインを細胞内領域に持つタイプⅠとタイプⅡ受容体の二分子ずつのヘテロ四量体に結合し、受容体を活性化する。活性化受容体は、特異的転写因子群smadのセリン残基をリン酸化し、それらを活性化する。BMPの刺激で活性化される特異型smad(smad1,5,8)は共有型smadであるsmad4とヘテロオリゴマーを形成、核へ移行し、目的遺伝子の転写を制御する<ref><pubmed> 9393997 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10733523 </pubmed></ref>。
 上記の通り、STATとsmadは別々のサイトカイン受容体システムを通じて活性化を受ける転写因子である。しかし、それらの協調作用により、神経幹細胞のアストロサイトへの分化が劇的に誘導される<ref name="ref2ref1" />。転写活性化の補助的役割を果たす核内転写共役因子p300がサイトカイン刺激に応答して、自身のN末端側を二量体化したSTAT3と、自身のC末端側をヘテロオリゴマー化したsmad1と、それぞれ同時に結合しSTAT3/p300/smad1複合体が形成される。これにより二種類サイトカインシグナルが核内で統合され、目的遺伝子GFAPの相乗的発現が起こる。そしてGFAPの発現によりアストロサイトへの分化が誘導される。
 上記の協調的クロストークの他に、STATとsmadは拮抗的クロストークもまた行う。サイトカインIFNγ結合により、リン酸化される活性化STAT1は二量体を形成、核へ移行し、smad7遺伝子を転写する。抑制型smadであるsmad7は受容体を介する特異型smadであるsmad3のセリンリン酸化を阻害し、共有型smadであるsmad4とのオリゴマー形成と核移行を阻害することでTGF-βスーパーファミリーサイトカインシグナルを負に制御する。
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