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リソソーム膜タンパク質の局在化機構の詳細は十分に明らかにされていないが、細胞質領域に輸送シグナル(チロシンモチーフ、ジロイシンモチーフなど)を持つものはトランスゴルジ網でクラスリン/AP小胞に取り込まれ、後期エンドソームを経てリソソームに運ばれると考えられている<ref><pubmed> 19672277 </pubmed></ref>。またLAMP1などの膜タンパク質の一部は構成性分泌経路を介してもリソソームに運ばれる。この場合は、ゴルジ体を出たあと細胞膜表面に運ばれ、エンドサイトーシス経路でリソソームに到達すると考えられている<ref><pubmed> 19672277 </pubmed></ref>。 | リソソーム膜タンパク質の局在化機構の詳細は十分に明らかにされていないが、細胞質領域に輸送シグナル(チロシンモチーフ、ジロイシンモチーフなど)を持つものはトランスゴルジ網でクラスリン/AP小胞に取り込まれ、後期エンドソームを経てリソソームに運ばれると考えられている<ref><pubmed> 19672277 </pubmed></ref>。またLAMP1などの膜タンパク質の一部は構成性分泌経路を介してもリソソームに運ばれる。この場合は、ゴルジ体を出たあと細胞膜表面に運ばれ、エンドサイトーシス経路でリソソームに到達すると考えられている<ref><pubmed> 19672277 </pubmed></ref>。 | ||
[[Image:Autophagy Fig1.jpg|thumb|500px|'''図 リソソームへの経路''']] | |||
==生合成機構== | ==生合成機構== | ||
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==リソソーム関連オルガネラ== | ==リソソーム関連オルガネラ== | ||
リソソーム関連オルガネラ(Lysosome-related organelle)は、リソソームの性質の一部を保持しながらも、細胞特異的に特殊な機能を担うようになったオルガネラである | リソソーム関連オルガネラ(Lysosome-related organelle)は、リソソームの性質の一部を保持しながらも、細胞特異的に特殊な機能を担うようになったオルガネラである<ref><pubmed> 10877819 </pubmed></ref>。リソソーム関連オルガネラの機能は主に生理活性物質の貯蓄、活性化、分泌である。制御性分泌を担うリソソーム関連オルガネラは分泌型リソソーム(secretory lysosome)とも呼ばれる。チェディアック・東症候群(Chédiak-Higashi syndrome)やヘルマンスキー・パドラック症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)などの疾患では、リソソームだけでなくリソソーム関連オルガネラの一部も機能障害を来たすことが報告されている<ref><pubmed> 10877819 </pubmed></ref>。以下、代表的なリソソーム関連オルガネラの例を挙げる。 | ||
=== | ===メラノソーム=== | ||
メラノソーム(Melanosome)はメラノサイト、虹彩色素上皮細胞、網膜色素上皮細胞に存在する。内腔はpH5前後に酸性化されており、加水分解酵素やLAMP-1/2などを有する<ref><pubmed> 10877819 </pubmed></ref>。メラノソームにはメラニン色素が蓄積されており、エキソサイト―シスによって細胞外に放出される。放出された色素は皮膚では角化細胞に取り込まれる。 | |||
=== | ===溶菌性顆粒=== | ||
溶菌性顆粒(Lytic granule)は細胞傷害性T細胞、NK細胞に存在する。内腔はpH5.1-5.4に酸性化されており、加水分解酵素やLAMP-1/2などを有する。溶菌性顆粒はパーフォリンやグランザイムなどを含んでおり、標的細胞(ウィルス感染細胞や腫瘍細胞など)に放出することでそれらを破壊する。溶菌性顆粒に含まれるカテプシンCは、グランザイム前駆体のプロセッシングと活性化に必要である。 | |||
=== | ===血小板密顆粒=== | ||
血小板密顆粒(Platelet-dense granule、delta granule)は血小板、巨核球に存在する。内腔はpH6前後に酸性化されており、LAMP-2などを有する。血小板密顆粒はカルシウム、セロトニン、ADP、ATP、ピロリン酸などを含んでおり、それらの分泌は血液凝固反応に重要である。 | |||
=== | ===MHCクラスIIコンパートメント=== | ||
MHCクラスIIコンパートメント(MHC class II compartment、class II vesicles)はプロフェッショナル抗原提示細胞(マクロファージ、樹状細胞、Bリンパ球など)に存在する。リソソームと類似するが、MHCクラスII分子などの抗原提示に関わるタンパク質を多量に含む点や、形態的に内部小胞を多数認める点などが異なる。主にエンドサイトーシスで輸送されてくる外来性抗原物質由来の抗原プロセッシング、抗原ペプチドの産生に重要である。 | |||
=== | ===アズール顆粒=== | ||
アズール顆粒(Azurophilic granule、primary granule)は好中球に存在し、加水分解酵素、LAMP-3などを有する。ミエロペルオキシダーゼやディフェンシンなどの殺菌性物質を含んでおり、ファゴソームと融合したり、細胞外へ放出されたりすることで、病原体を殺菌する。アズール顆粒に含まれるカテプシンGは細胞外基質の分解、サイトカインの活性化に関与する。 | |||
=== | ===好塩基球顆粒=== | ||
好塩基球顆粒(Basophil granule)は好塩基球に存在し、加水分解酵素、LAMP-1/2などを有する。好塩基球顆粒にはヒスタミン、セロトニンなどが存在し、それらはIgEの細胞膜への結合に伴って細胞外へ分泌され、免疫応答を惹起する。 | |||
=== | ===ラメラ体=== | ||
ラメラ体(層板小体、Lamellar body)はⅡ型肺胞上皮細胞に存在する。ラメラ体は大きさが1-2 umあり、分泌顆粒では最大のものの一つである。内腔はpH5.5前後に酸性化されており、加水分解酵素やLAMP-1などを有する。ラメラ体はサーファクタントを含んでおり、それらの肺胞腔への分泌は肺胞の表面張力減少、肺胞拡張に必要である。ラメラ体に含まれるカテプシンなどの加水分解酵素はサーファクタント前駆体のプロセッシングに関与する。 | |||
=== | ===刷子縁=== | ||
刷子縁(Ruffled border)は、骨融解の場である吸収窩に面する破骨細胞側の細胞膜を指す。刷子縁にはプロトンポンプや塩化物イオンチャネルが局在している。また骨融解に必要な酵素群(カテプシンKや酸性フォスファターゼなど)は、破骨細胞内のリソソームが刷子縁にエキソサイト―シスされることで吸収窩に供給されている。したがって、刷子縁および吸収窩はリソソームと類似した性質を持っていると考えられている。破骨細胞に高発現するカテプシンKは大理石骨病(Pycnodysostosis)の原因遺伝子として同定されている。 | |||
==リソソーム阻害剤== | ==リソソーム阻害剤== | ||
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生細胞でリソソーム機能を阻害する主な方法としては、リソソームのpHを上昇させて加水分解酵素の活性を抑制したり、加水分解酵素阻害剤を投与して直接活性を抑制したりする方法がある。以下に主なリソソーム阻害剤を挙げる。 | 生細胞でリソソーム機能を阻害する主な方法としては、リソソームのpHを上昇させて加水分解酵素の活性を抑制したり、加水分解酵素阻害剤を投与して直接活性を抑制したりする方法がある。以下に主なリソソーム阻害剤を挙げる。 | ||
=== | ===リソソーム親和性アミン=== | ||
ド・デューブはリソソームに選択的に取り込まれ薬効を発揮する薬剤のコンセプトを1974年に考案し、その性質をlysosomotropism、その性質を持つ薬剤をlysosomotropic agentと名付けた | ド・デューブはリソソームに選択的に取り込まれ薬効を発揮する薬剤のコンセプトを1974年に考案し、その性質をlysosomotropism、その性質を持つ薬剤をlysosomotropic agentと名付けた<ref><pubmed> 4606365 </pubmed></ref>。これらの薬剤の多くはリソソーム(酸性コンパートメント)内に到達するとプロトン化され電荷を帯びるため、膜透過性が低下し、リソソーム内に蓄積する。リソソーム内の薬剤濃度は細胞外の約100-1000倍に達するため、しばしば浸透圧膨張によってリソソームの空胞化を引き起こす。塩化アンモニウム(ammonium chloride、NH4Cl)、クロロキン(chloroquine)、メチルアミン(methylamine、CH3NH2)などの弱塩基アミンは、リソソームのpHを上昇させ、リソソーム機能を抑制する。 | ||
===液胞型プロトンポンプ阻害剤=== | ===液胞型プロトンポンプ阻害剤=== |
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