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リソソーム膜には液胞型プロトンポンプ（V型/液胞型[[wikipedia:JA:ATPアーゼ|ATPアーゼ]]、vacuolar type H+-ATPase、[[wikipedia:V-ATPase|V-ATPase]]）や塩化物イオンチャネル（chloride channel）が存在し、リソソーム内腔にそれぞれ[[wikipedia:JA:水素イオン|水素イオン]]、[[wikipedia:JA:塩化物|塩化物イオン]]を輸送することで、内腔を低いpHに維持している。V-ATPaseは多数の[[wikipedia:JA:サブユニット|サブユニット]]から構成される[[wikipedia:JA:超分子|超分子]]複合体であり、[[wikipedia:JA:アデノシン三リン酸|ATP]]を加水分解する親水性の触媒頭部（V1）と、水素イオンを輸送する膜内在性部分（V0）から構成される。ATPの加水分解反応と共役した回転触媒機構によって水素イオンをリソソーム内に輸送する。V-ATPaseは進化的、構造的に[[ミトコンドリア]]に局在する[[wikipedia:F-ATPase|F-ATPase]]に類似している。 | リソソーム膜には液胞型プロトンポンプ（V型/液胞型[[wikipedia:JA:ATPアーゼ|ATPアーゼ]]、vacuolar type H+-ATPase、[[wikipedia:V-ATPase|V-ATPase]]）や塩化物イオンチャネル（chloride channel）が存在し、リソソーム内腔にそれぞれ[[wikipedia:JA:水素イオン|水素イオン]]、[[wikipedia:JA:塩化物|塩化物イオン]]を輸送することで、内腔を低いpHに維持している。V-ATPaseは多数の[[wikipedia:JA:サブユニット|サブユニット]]から構成される[[wikipedia:JA:超分子|超分子]]複合体であり、[[wikipedia:JA:アデノシン三リン酸|ATP]]を加水分解する親水性の触媒頭部（V1）と、水素イオンを輸送する膜内在性部分（V0）から構成される。ATPの加水分解反応と共役した回転触媒機構によって水素イオンをリソソーム内に輸送する。V-ATPaseは進化的、構造的に[[ミトコンドリア]]に局在する[[wikipedia:F-ATPase|F-ATPase]]に類似している。 | ||
リソソーム膜には最終分解産物（[[wikipedia:JA: | リソソーム膜には最終分解産物（[[wikipedia:JA:アミノ酸|アミノ酸]]、[[wikipedia:JA:ジペプチド|ジペプチド]]、[[wikipedia:JA:トリペプチド|トリペプチド]]、[[wikipedia:JA:糖|糖]]、[[wikipedia:JA:核酸|核酸]]、無機[[wikipedia:JA:イオン|イオン]]、[[wikipedia:JA:ビタミン|ビタミン]]、[[wikipedia:JA:コレステロール|コレステロール]]、[[wikipedia:JA:リン脂質|リン脂質]]など）を[[wikipedia:JA:細胞質|細胞質]]に送り出す様々な[[wikipedia:JA:膜輸送体|トランスポーター]]が存在しており、分解産物の再利用に重要である<ref name="ref5"><pubmed> 19146888 </pubmed></ref>。これらのトランスポーターの多くは水素イオンの濃度勾配を利用した二次性[[wikipedia:JA:能動輸送|能動輸送]]によって基質を共輸送すると考えられている。例えば最初に同定されたリソソーム膜トランスポーターである[[wikipedia:Cystinosin|Cystinosin]]は、アミノ酸の[[wikipedia:JA:シスチン|シスチン]]を水素イオンとともにリソソーム外へ共輸送するアミノ酸トランスポーターである。Cystinosinはリソソーム病のシスチノーシス（[[wikipedia:Cystinosis|Cystinosis]]）の原因遺伝子として同定されている。 | ||
===局在化機構=== | ===局在化機構=== | ||
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これらのモデルのうちいずれが正しいかについてはまだ決着がついていないが、[[wikipedia:JA:共焦点レーザー顕微鏡|共焦点顕微鏡]]を用いた生細胞タイムラプス観察の結果では、Kiss-and-runおよび直接融合が主な生合成機構であるとの報告がある<ref name="ref6"><pubmed> 15723798 </pubmed></ref>。また長時間の飢餓条件下では、マクロオートファジーによって形成されたオートリソソームからもリサイクルによってリソソームが再合成される<ref name="ref3" />。この場合の再合成は[[wikipedia:JA:MTOR|mTORC1複合体]]の再活性化に依存しており、オートリソソームから伸長したチューブ様構造体から小胞（リソソーム前駆体）が出芽し、それらがリソソームに成熟する。 | これらのモデルのうちいずれが正しいかについてはまだ決着がついていないが、[[wikipedia:JA:共焦点レーザー顕微鏡|共焦点顕微鏡]]を用いた生細胞タイムラプス観察の結果では、Kiss-and-runおよび直接融合が主な生合成機構であるとの報告がある<ref name="ref6"><pubmed> 15723798 </pubmed></ref>。また長時間の飢餓条件下では、マクロオートファジーによって形成されたオートリソソームからもリサイクルによってリソソームが再合成される<ref name="ref3" />。この場合の再合成は[[wikipedia:JA:MTOR|mTORC1複合体]]の再活性化に依存しており、オートリソソームから伸長したチューブ様構造体から小胞（リソソーム前駆体）が出芽し、それらがリソソームに成熟する。 | ||
リソソーム生合成のマスター遺伝子としては、[[wikipedia:JA:転写因子|転写因子]][[wikipedia:TFEB|TFEB]]が同定されている<ref name="ref7"><pubmed> 19556463 </pubmed></ref>。リソソーム構成タンパク質の多くは[[wikipedia:JA:プロモーター|プロモーター]]領域に共通の配列モチーフを持っており、それらの配列にTFEBが結合して遺伝子発現を誘導することで、リソソーム生合成が促進される。TFEBは通常はリソソーム膜上に局在しているが、飢餓やリソソームストレス条件下では核に移行し、遺伝子発現を誘導すると考えられている。 | リソソーム生合成のマスター遺伝子としては、[[wikipedia:JA:転写因子|転写因子]]の[[wikipedia:TFEB|TFEB]]が同定されている<ref name="ref7"><pubmed> 19556463 </pubmed></ref>。リソソーム構成タンパク質の多くは[[wikipedia:JA:プロモーター|プロモーター]]領域に共通の配列モチーフを持っており、それらの配列にTFEBが結合して遺伝子発現を誘導することで、リソソーム生合成が促進される。TFEBは通常はリソソーム膜上に局在しているが、飢餓やリソソームストレス条件下では核に移行し、遺伝子発現を誘導すると考えられている。 | ||
==分解基質の輸送経路== | ==分解基質の輸送経路== | ||
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===オートファジー経路=== | ===オートファジー経路=== | ||
マクロオートファジー(macroautophagy)は、細胞質成分（[[wikipedia:JA:細胞質基質|サイトゾル]]、細胞小器官、[[wikipedia:JA:偏性細胞内寄生体|細胞内病原体]]など）をオートファゴソーム(autophagosome) | マクロオートファジー(macroautophagy)は、細胞質成分（[[wikipedia:JA:細胞質基質|サイトゾル]]、細胞小器官、[[wikipedia:JA:偏性細胞内寄生体|細胞内病原体]]など）をオートファゴソーム(autophagosome)と呼ばれる二重膜で囲い込み、リソソームへ輸送する。この過程では、まず隔離膜(isolation membrane/phagophore)が細胞質成分を取り囲み、最終的に隔離膜の端が閉じてオートファゴソーム(autophagosome)が形成される。リソソームと融合すると、オートファゴソームの内膜と細胞質成分は分解され、一重膜のオートリソソームとなる。これらの分解は原則として非選択的（バルク分解）であるが、選択的オートファジーも存在し、選択的基質としては可溶性タンパク質（[[wikipedia:SQSTM1|p62]]など）、[[ミトコンドリア]]（mitophagy）、[[ペルオキシソーム]]（pexophagy）、細胞内病原体（xenophagy）、凝集体（aggrephagy）、[[wikipedia:JA:リボソーム|リボソーム]]（ribophagy）などがある。 | ||
シャペロン介在性オートファジー(chaperon-mediated autophagy)は、可溶性サイトゾルタンパク質がリソソーム膜を直接透過して内腔へ輸送される経路であり、哺乳類細胞で報告されている。この経路では、KFEQRモチーフを持つ基質タンパク質（[[wikipedia:GAPDH|GAPDH]]など）が細胞質に局在する[[wikipedia:JA:シャペロン|シャペロン]]（[[wikipedia:HSPA8|Hsc70]]など）によって特異的に認識され、LAMP-2A（[[wikipedia:LAMP2|LAMP-2]]の[[wikipedia:JA:選択的スプライシング|スプライシングバリアント]]の一つ）を介してリソソーム内腔へ輸送される。 | シャペロン介在性オートファジー(chaperon-mediated autophagy)は、可溶性サイトゾルタンパク質がリソソーム膜を直接透過して内腔へ輸送される経路であり、哺乳類細胞で報告されている。この経路では、KFEQRモチーフを持つ基質タンパク質（[[wikipedia:GAPDH|GAPDH]]など）が細胞質に局在する[[wikipedia:JA:シャペロン|シャペロン]]（[[wikipedia:HSPA8|Hsc70]]など）によって特異的に認識され、LAMP-2A（[[wikipedia:LAMP2|LAMP-2]]の[[wikipedia:JA:選択的スプライシング|スプライシングバリアント]]の一つ）を介してリソソーム内腔へ輸送される。 | ||
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リソソームは細胞内の栄養状態（アミノ酸など）を感知する場としても重要である。[[wikipedia:JA:MTOR|mTORC1]]複合体は細胞内のアミノ酸濃度を感知して、細胞成長・代謝・タンパク質合成などの様々な細胞機能を制御する重要なシグナル因子であるが、その活性化はリソソーム膜上で起こる<ref name="ref8"><pubmed> 20381137 </pubmed></ref>。mTORC1複合体は低栄養条件下では不活性型として細胞質に存在するが、細胞内のアミノ酸濃度が上昇すると、リソソーム膜上の活性型[[wikipedia:RRAGA|Rag]]複合体（[[wikipedia:JA:グアノシン三リン酸|GTP]]型RagA/B、[[wikipedia:JA:グアノシン二リン酸|GDP型]]RagC/D）と結合することでリソソームへ移行し、活性化される。Rag複合体はRagulatorと呼ばれるリソソーム膜タンパク質を含む複合体（p14、MP1、p18）を介してリソソーム膜上に恒常的に局在している<ref name="ref8" />。 | リソソームは細胞内の栄養状態（アミノ酸など）を感知する場としても重要である。[[wikipedia:JA:MTOR|mTORC1]]複合体は細胞内のアミノ酸濃度を感知して、細胞成長・代謝・タンパク質合成などの様々な細胞機能を制御する重要なシグナル因子であるが、その活性化はリソソーム膜上で起こる<ref name="ref8"><pubmed> 20381137 </pubmed></ref>。mTORC1複合体は低栄養条件下では不活性型として細胞質に存在するが、細胞内のアミノ酸濃度が上昇すると、リソソーム膜上の活性型[[wikipedia:RRAGA|Rag]]複合体（[[wikipedia:JA:グアノシン三リン酸|GTP]]型RagA/B、[[wikipedia:JA:グアノシン二リン酸|GDP型]]RagC/D）と結合することでリソソームへ移行し、活性化される。Rag複合体はRagulatorと呼ばれるリソソーム膜タンパク質を含む複合体（p14、MP1、p18）を介してリソソーム膜上に恒常的に局在している<ref name="ref8" />。 | ||
さらに細胞内のアミノ酸濃度を感知するセンサータンパク質の多くもリソソーム膜上に局在する。ロイシルtRNA合成酵素（[[wikipedia:leucyl-tRNA synthetase|leucyl-tRNA synthetase]]）は細胞内の[[wikipedia:JA:ロイシン|ロイシン]]濃度が上昇すると細胞質からリソソームへ移行し、Rag複合体を活性化する<ref name="ref9"><pubmed> 22424946 </pubmed></ref>。その際、ロイシルtRNA合成酵素はRag複合体と直接結合し、RagDの[[wikipedia:JA:低分子量GTPアーゼ|GTPase活性化タンパク質（GAP）]]として機能することでRag複合体を活性型に変換し、mTORC1複合体をリソソームへ移行させる。ロイシルtRNA合成酵素は酵母でも保存されており、液胞膜上でのロイシン依存的なTOR活性化に必要である<ref name="ref10"><pubmed> 22500735 </pubmed></ref>。一方、リソソーム内腔のアミノ酸が液胞型プロトンポンプの構造変化を介してRag複合体やmTOR複合体の活性を制御するという報告もある<ref name="ref11"><pubmed> 22053050 </pubmed></ref>。したがって、リソソーム自体が積極的に細胞機能を制御している可能性も示唆されている。 | |||
==リソソーム病== | ==リソソーム病== | ||
リソソーム病（ライソゾーム病、リソゾーム病、リソソーム蓄積症、lysosomal disease、lysosomal storage disease/disorder）は、リソソーム酵素の欠損や輸送障害によって発症する[[wikipedia:JA:遺伝子疾患|遺伝性疾患]]である。1963年にHersによってリソソーム病の概念が確立された<ref name="ref12"><pubmed> 14280390 </pubmed></ref>。リソソーム酵素が欠損すると、リソソーム内に未分解の基質が大量に蓄積する。現在までに約60種類のリソソーム病が知られており、多くは[[wikipedia:JA:劣性|劣性]]遺伝形式である。罹病率は出生5000－8000人あたり1人である。我が国では「ライソゾーム病」という名称で国の[[wikipedia:JA:特定疾患|特定疾患]]（難病）に指定されている。リソソーム病の症状は欠損酵素の種類によって異なるが、肝脾腫、骨変形、中枢神経障害（精神運動発達遅滞、痙攣など）、眼障害、腎障害、心不全などの様々な症状を呈する。治療法として一部の疾患で酵素補充療法（[[wikipedia:Enzyme replacement therapy|enzyme replacement therapy]] | リソソーム病（ライソゾーム病、リソゾーム病、リソソーム蓄積症、lysosomal disease、lysosomal storage disease/disorder）は、リソソーム酵素の欠損や輸送障害によって発症する[[wikipedia:JA:遺伝子疾患|遺伝性疾患]]である。1963年にHersによってリソソーム病の概念が確立された<ref name="ref12"><pubmed> 14280390 </pubmed></ref>。リソソーム酵素が欠損すると、リソソーム内に未分解の基質が大量に蓄積する。現在までに約60種類のリソソーム病が知られており、多くは[[wikipedia:JA:劣性|劣性]]遺伝形式である。罹病率は出生5000－8000人あたり1人である。我が国では「ライソゾーム病」という名称で国の[[wikipedia:JA:特定疾患|特定疾患]]（難病）に指定されている。リソソーム病の症状は欠損酵素の種類によって異なるが、肝脾腫、骨変形、中枢神経障害（精神運動発達遅滞、痙攣など）、眼障害、腎障害、心不全などの様々な症状を呈する。治療法として一部の疾患で酵素補充療法（[[wikipedia:Enzyme replacement therapy|enzyme replacement therapy]]）、[[wikipedia:JA:造血幹細胞移植|造血幹細胞移植]]などが行われている。 | ||
リソソーム病は欠損酵素の種類、蓄積物質の種類、リソソームタンパク質の種類など様々なカテゴリーで分類されている。リソソームタンパク質の種類に基づいた分類<ref name="ref13"><pubmed> 15126978 </pubmed></ref>を表に示す。 | リソソーム病は欠損酵素の種類、蓄積物質の種類、リソソームタンパク質の種類など様々なカテゴリーで分類されている。リソソームタンパク質の種類に基づいた分類<ref name="ref13"><pubmed> 15126978 </pubmed></ref>を表に示す。 | ||