「モノアミン仮説」の版間の差分

　1956年スイスの精神科医Kuhnはimipramineをうつ病患者に用い、imipramineが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にimipramineは抗うつ薬として発売された。発売当時、imipramineの作用機序は知られておらず、MAO阻害作用も極めて弱かった。Imipramineが強力なノルアドレナリン再取り込み阻害作用をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。Imipramineの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が減少しているという仮説が提案された<ref><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物であるMHPGの尿中あるいは髄液中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。

　Imipramineなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬をラットに慢性投与すると脳内のβアドレナリン受容体数の減少（down-regulation）が起きることから、抗うつ薬の急性投与でも惹起される細胞外ノルアドレナリン濃度増加作用よりもdown-regulationのほうが抗うつ薬の作用機序としてふさわしいのではないかというdown-regulation仮説も1970年代に提案された<ref>Sulser F<br>New perspectives on the mode of action of antidepressant drugs<br>Trends Pharmacol Sci 1:92-94, 1979</ref>。但し、日本では1999年以降に精神科臨床に導入され、現在主力となっている抗うつ薬のSSRIやSNRIはβアドレナリン受容体数の減少を惹起しない。

　成人以降、神経細胞が増殖することはなく、減るばかりであると信じられていたが、成人でも海馬歯状回下顆粒細胞層と脳室下帯で神経細胞が幹細胞から増殖・分化していることが1990年代に明らかになった。特に海馬歯状回における神経新生はストレスや副腎皮質ホルモンで減少し、抗うつ薬の慢性投与や電気けいれん療法の反復で増加することが実験的に明らかになり、神経新生は抗うつ薬の作用機序として注目されるようになった（Duman）。うつ病の動物モデルでは神経新生が減少し、抗うつ薬慢性投与で回復することが示唆されている。最近のMRI研究では大うつ病性障害患者の海馬体積が健常者よりも小さいことが報告されており、神経新生減少との関連も示唆される。抗うつ薬による海馬の細胞外ノルアドレナリン濃度の増加はβアドレナリン受容体を刺激し、Gs蛋白を介してcAMPを増加させ、核内のcAMP response element binding protein (CREB)をリン酸化（活性化）し、海馬の新生細胞数を増加させる機序が動物実験で明らかとなった。すなわち、神経新生仮説はノルアドレナリン仮説の発展型であると言えるかもしれない。

　1）うつ病患者で脳脊髄液中のセロトニンの代謝物5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA)の低下が見られること、2）セロトニンの前駆物質であるトリプトファンをモノアミン酸化酵素阻害剤に併用すると抗うつ作用が増強することなどから、うつ病患者の脳ではセロトニン神経伝達の機能低下が起きているという仮説が提案された(Coppen?)。さらに、一部の三環系抗うつ薬はセロトニンの神経終末への再取り込みを阻害することも明らかとなった(Ross)。いくつかの選択的セロトニン再取り込み阻害剤(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)が1980年代より精神科臨床で広く使用される様になってきた（日本では1999年より）。現在SSRIはうつ病治療では第一選択薬となり、もっとも多く使われている抗うつ薬の種類である。SSRIはセロトニン再取り込み阻害作用以外の薬理作用をほとんど持たないため、シナプス間隙のセロトニンを増やすことがうつ病を改善することにつながると考えられる。