「モノアミン仮説」の版間の差分

'''a)ノルアドレナリン仮説'''

　1956年スイスの精神科医Kuhnは[[imipramine]]を[[うつ病]]患者に用い、imipramineが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にimipramineは抗うつ薬として発売された。発売当時、imipramineの作用機序は知られておらず、MAO阻害作用も極めて弱かった。Imipramineが強力な[[ノルアドレナリン再取り込み阻害作用]]をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。Imipramineの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が減少しているという仮説が提案された<ref name=ref1><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物であるMHPGの尿中あるいは髄液中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。

'''b)セロトニン仮説'''

　1）うつ病患者で脳脊髄液中のセロトニンの代謝物[[5-hydroxyindole acetic acid]] (5-HIAA)の低下が見られること、2）セロトニンの前駆物質である[[トリプトファン]]をモノアミン酸化酵素阻害剤に併用すると抗うつ作用が増強することなどから、うつ病患者の脳ではセロトニン神経伝達の機能低下が起きているという仮説が提案された<ref><pubmed> 4169954 </pubmed></ref>。さらに、一部の三環系抗うつ薬はセロトニンの神経終末への再取り込みを阻害することも明らかとなった(<ref><pubmed> 5351984 </pubmed></ref>。いくつかの選択的セロトニン再取り込み阻害剤(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)が1980年代より精神科臨床で広く使用される様になってきた（日本では1999年より）。現在SSRIはうつ病治療では第一選択薬となり、もっとも多く使われている抗うつ薬の種類である。SSRIはセロトニン再取り込み阻害作用以外の薬理作用をほとんど持たないため、シナプス間隙のセロトニンを増やすことがうつ病を改善することにつながると考えられる。

'''c)ドパミン仮説'''

　初期の頃よりドパミンとノルアドレナリンをあわせたカテコールアミン機能の低下がうつ病で想定されていたが<ref name=ref1/><ref name=ref3><pubmed> 4587067 </pubmed></ref>、その後特にノルアドレナリンのうつ病における役割が注目される様になった。しかし、モノアミン系の項目でも述べたように、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬は前頭葉で細胞外ドパミン濃度を増加させ、bupropionやモノアミン酸化酵素阻害薬など海外で使用されている抗うつ薬は脳全体で細胞外ドパミン濃度を増加させる。さらに、脳脊髄液中のHVA（homovanilic acid、ドパミンの代謝物）濃度がうつ病患者で低値であること、パーキンソン病の治療薬であるドパミン２受容体アゴニストがうつ病治療に有効であること、などからうつ病では脳内ドパミン機能が低下し、その機能低下が是正されることによりうつ病症状が改善するという仮説が提案されている<ref><pubmed> 16413172 </pubmed></ref><ref>井上　猛<br>気分障害におけるドパミンの役割<br>気分障害の薬理・生化学―総括と新たなる挑戦―<br>医薬ジャーナル、東京、2012（印刷中）</ref>。

　躁病にはドパミン受容体遮断薬である抗精神病薬が有効であり、脳脊髄液中HVA濃度が躁病で高値であるという報告もある。うつ病のモノアミン仮説で述べた仮説を考え合わせると、躁病では脳内カテコールアミン（ドパミンとノルアドレナリン）の機能亢進、うつ病では脳内カテコールアミンの機能低下が生じ、躁病とうつ病の両方で脳内インドールアミン（セロトニン）の機能低下が生じるというモノアミン仮説が1970年代に提案された<ref name=ref3/>。SSRI服用によっても躁転は生じうるので躁病でもセロトニンの機能低下が生じるというのは、現在は支持されることは少ないと思われるが、カテコールアミン機能の躁病とうつ病における対照的な変化は現在も妥当なものと考えられる。

　1980年代に選択的にセロトニン系に作用する２種類の新しい抗不安薬（SSRIと5-HT1Aアゴニスト）が開発され、不安障害の治療に中枢セロトニン系が関与していることが明らかとなった。そのうちSSRIは無作為化対照試験によってほとんどの不安障害亜型に有効であることが明らかになり、古典的な抗不安薬であるベンゾジアゼピンよりも広い適応を有する<ref name=ref4>井上　猛、小山　司<br>不安障害<br>BRAIN and NERVE 64:131-138, 2012.<br>気分障害におけるドパミンの役割<br>気分障害の薬理・生化学―総括と新たなる挑戦―<br>医薬ジャーナル、東京、2012（印刷中）</ref>。したがって、現在ではSSRIこそ抗不安薬といっても過言ではない。しかし、これらのセロトニン系抗不安薬がどのように不安症状を改善するのかはブラックボックスのままであった。

　紙幅の関係でこの仮説については簡単に述べるに留める。統合失調症の治療薬である抗精神病薬はすべてドパミン２受容体遮断薬である。さらにドパミンを過剰に刺激する薬物（覚せい剤、コカイン、高用量のドパミン・アゴニスト）は慢性投与で幻聴、被害妄想などの統合失調症類似の症状を惹起する。これらのことから統合失調症の特に急性増悪期ではドパミンの機能亢進が想定されている。しかし、ドパミン機能のみでは統合失調症の治療・症状（特に認知機能障害と陰性症状）を説明することは難しい。さらにドパミン２受容体遮断薬だけでは治療効果に限界がある。