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英語名:sodium channel | 英語名:sodium channel | ||
ナトリウムチャネルは高い選択性を持って[[wikipedia:JA:|ナトリウム]]イオンを透過させる[[イオンチャネル]]である。ナトリウムチャネルとしては、[[電位依存性ナトリウムチャネル]](Navチャネル)、および[[上皮性ナトリウムチャネル]](ENaC)が知られているが、これらは分子構造が全く異なっているため、本項目では電位依存性ナトリウムチャネルについてのみ記述する。電位依存性ナトリウムチャネルは[[wikipedia:ja:アラン・ロイド・ホジキン|ホジキン]](Alan Lloyd Hodgkin)と[[wikipedia:ja:アンドリュー・フィールディング・ハクスりー|ハクスレー]](Andrew Fielding Huxley)による[[wikipedia:JA:|イカ]]の[[巨大軸索]]を用いた研究によりその存在が予測され、1984年に沼博士らによって遺伝子が同定された。[[中枢神経]]や[[末梢神経]]、[[骨格筋]]、[[心筋]]に存在し、[[カリウムチャネル]]とともに[[膜電位]]を介して機能的に共役し、[[活動電位]]の開始および伝搬に本質的な役割を担っている。 | 同義語/関連語:電位依存性ナトリウムチャネル、voltage-gated sodium channel | ||
ナトリウムチャネルは高い選択性を持って[[wikipedia:JA:ナトリウム|ナトリウム]]イオンを透過させる[[イオンチャネル]]である。ナトリウムチャネルとしては、[[電位依存性ナトリウムチャネル]](Navチャネル)、および[[上皮性ナトリウムチャネル]](ENaC)が知られているが、これらは分子構造が全く異なっているため、本項目では電位依存性ナトリウムチャネルについてのみ記述する。電位依存性ナトリウムチャネルは[[wikipedia:ja:アラン・ロイド・ホジキン|ホジキン]](Alan Lloyd Hodgkin)と[[wikipedia:ja:アンドリュー・フィールディング・ハクスりー|ハクスレー]](Andrew Fielding Huxley)による[[wikipedia:JA:イカ|イカ]]の[[巨大軸索]]を用いた研究によりその存在が予測され、1984年に沼博士らによって遺伝子が同定された。[[中枢神経]]や[[末梢神経]]、[[骨格筋]]、[[心筋]]に存在し、[[カリウムチャネル]]とともに[[膜電位]]を介して機能的に共役し、[[活動電位]]の開始および伝搬に本質的な役割を担っている。 | |||
== 神経細胞における分布 == | == 神経細胞における分布 == | ||
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=== 立体構造 === | === 立体構造 === | ||
2011年、Catterallらは[[wikipedia:ja:真正細菌|真正細菌]]の一種である[[wikipedia: | 2011年、Catterallらは[[wikipedia:ja:真正細菌|真正細菌]]の一種である[[wikipedia:Arcobacter butzleri|Arcobacter butzleri]]由来の電位依存性ナトリウムチャネル(NachBac)を用いてX線結晶構造解析を行い、その[[wikipedia:JA:三次元構造|三次元構造]]を明らかにした<ref><pubmed> 21743477 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]のNavチャネルが1分子に4つのリピート構造を含んでいるのに対して、NachBacはホモ4量体として機能する。電位依存性カリウムチャネルの構造と同様に、αサブユニットの各リピートのS5およびS6が集まってポアドメインを形成し、その四隅にS1からS4によって構成される電位センサーが配置する(図2参照)。 | ||
イオン選択性は孔が一番狭くなっているselective filterと呼ばれる部分で行われている。Navチャネルは[[wikipedia:JA:| | イオン選択性は孔が一番狭くなっているselective filterと呼ばれる部分で行われている。Navチャネルは[[wikipedia:JA:グアニジウム|グアニジウム]]などの[[wikipedia:ja:イオン半径|イオン半径]]の大きいイオンに対してもある程度の透過性を持つことから、Navチャネルのselective filterの幅はナトリウムイオンよりも大きく、ナトリウムイオン1分子に対し、1分子の水を配位した状態で、孔を選択的に透過するという考えが提唱されてきた<ref>'''Bertil Hille''' <br>Ion Channels of Excitable Membrane third edition<br>Sinauer Associates,Inc.(Massachusetts,USA)</ref>。実際、NachBacの立体構造を見てみると、selective filterの一番狭くなっている部分の幅は、ちょうどナトリウムイオンに水分子が1つ配位したときのサイズに近いことが明らかになった。 | ||
== イオン選択性 == | == イオン選択性 == | ||
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[[Image:SelectiveFilter付近のアミノ酸配列.png|thumb|300px|'''図3. 電位依存性ナトリウムチャネル、およびカルシムチャネルのselective filter 付近のアミノ酸配列の比較'''<br>イオン選択性に最も重要であると考えられる部分をboxで囲んだ。]] | [[Image:SelectiveFilter付近のアミノ酸配列.png|thumb|300px|'''図3. 電位依存性ナトリウムチャネル、およびカルシムチャネルのselective filter 付近のアミノ酸配列の比較'''<br>イオン選択性に最も重要であると考えられる部分をboxで囲んだ。]] | ||
イオン選択性に関わるselective filterは5番目のヘリックス(S5)と6番目のヘリックス(S6)の間に存在する。1価の[[wikipedia:JA:|正電荷]]を持つイオンの透過性はイオン半径に比例している。イオン半径の小さい[[wikipedia:JA:|プロトン]]に対して、非常に強い透過性を持ち、Li<sup>+</sup>≈Na<sup>+</sup>>K<sup>+</sup>>Rb<sup>+</sup>>Cs<sup>+</sup>の順に透過性が高い。またグアニジウムはK<sup>+</sup>より透過しやすい。図3に真核生物のNavチャネルのselective filterのアミノ酸配列を示した。電位依存性カルシウムチャネルでは4つのリピート、すべてがマイナス電荷を持った[[グルタミン酸]]になっている部分が、Navチャネルでは各リピートで異なり、中には電荷を持たない [[アミノ酸]]も含まれている。ナトリウムチャネルのリピートIII, IVの[[wikipedia:JA:|リジン]]、[[アラニン]]のいずれかをグルタミン酸に変異させると、ナトリウムイオンだけでなく、カリウムイオン、アンモニウムイオン、さらにカルシウムイオンに対しても透過性が現れる。特に、両方ともグルタミン酸に置き換えると、ナトリウムイオンよりカルシウムイオンに対して選択的になってしまう<ref><pubmed> 1313551 </pubmed></ref>。そのため[[アスパラギン酸]]、グルタミン酸、リジン、アラニンが形成する環状の配置が、ナトリウムイオンの選択性に重要であると考えられている。 | イオン選択性に関わるselective filterは5番目のヘリックス(S5)と6番目のヘリックス(S6)の間に存在する。1価の[[wikipedia:JA:正電荷|正電荷]]を持つイオンの透過性はイオン半径に比例している。イオン半径の小さい[[wikipedia:JA:プロトン|プロトン]]に対して、非常に強い透過性を持ち、Li<sup>+</sup>≈Na<sup>+</sup>>K<sup>+</sup>>Rb<sup>+</sup>>Cs<sup>+</sup>の順に透過性が高い。またグアニジウムはK<sup>+</sup>より透過しやすい。図3に真核生物のNavチャネルのselective filterのアミノ酸配列を示した。電位依存性カルシウムチャネルでは4つのリピート、すべてがマイナス電荷を持った[[グルタミン酸]]になっている部分が、Navチャネルでは各リピートで異なり、中には電荷を持たない [[アミノ酸]]も含まれている。ナトリウムチャネルのリピートIII, IVの[[wikipedia:JA:リジン|リジン]]、[[アラニン]]のいずれかをグルタミン酸に変異させると、ナトリウムイオンだけでなく、カリウムイオン、アンモニウムイオン、さらにカルシウムイオンに対しても透過性が現れる。特に、両方ともグルタミン酸に置き換えると、ナトリウムイオンよりカルシウムイオンに対して選択的になってしまう<ref><pubmed> 1313551 </pubmed></ref>。そのため[[アスパラギン酸]]、グルタミン酸、リジン、アラニンが形成する環状の配置が、ナトリウムイオンの選択性に重要であると考えられている。 | ||
== 膜電位依存的な活性化および不活性化 == | == 膜電位依存的な活性化および不活性化 == | ||
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一般に、イオンチャネルの電位センサーは4つの膜貫通ヘリックスで構成されており、4番目のヘッリクス(S4)に存在するリジンやアルギニンなどのプラス電荷を帯びたアミノ酸が電位の感知に重要であることが分かっている。細胞膜が脱分極すると電位センサーが動き、“ゲート“が開くことで、ナトリウムイオンが流れる。 | 一般に、イオンチャネルの電位センサーは4つの膜貫通ヘリックスで構成されており、4番目のヘッリクス(S4)に存在するリジンやアルギニンなどのプラス電荷を帯びたアミノ酸が電位の感知に重要であることが分かっている。細胞膜が脱分極すると電位センサーが動き、“ゲート“が開くことで、ナトリウムイオンが流れる。 | ||
Navチャネルは脱分極により活性化された後、”[[不活性化]]”する。不活性化とは一旦開いたチャネルを閉じておく機構で、連続的なスパイク状の活動電位の形成に必須である。またこの機構が存在することで、活動電位に[[不応期]]が生じる。不活性化には数ミリ秒単位の速い不活性化と数十ミリ秒単位の遅い不活性化の2つの機構が存在する。速い不活性化については電位依存性カリウムチャネル(Kv1、[[Shaker]]型)のメカニズムと同様のball and chain modelによる孔の細胞内側からのブロックであることが知られている。リピートIIIとリピートIVの間のリンカー部分を認識する[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]を細胞内側から投与すると不活性化が遅くなる<ref><pubmed> 2554301 </pubmed></ref>、またリンカー部分を欠失したチャネルは不活性が著しく遅いこと<ref><pubmed> 2543931 </pubmed></ref>、さらにリンカーを欠失したチャネルに、“ball”に相当するペプチド(IFM)を細胞内側から投与すると、速い不活性化が起きることが分かっている<ref><pubmed> 8185942 </pubmed></ref>。遅い不活性化については速い不活性化ほど分子機構は明瞭ではない。[[ヒト]]の[[wikipedia:JA:|骨格筋]]や[[wikipedia:JA:|心筋]]の興奮性の異常を示すいくつかの遺伝病の研究により、遅い不活性化の異常を引き起こすアミノ酸変異が見つかっている。変異は複数の部分に渡っているため、遅い不活性化の過程には複数のドメインが関与していると考えられる。 | Navチャネルは脱分極により活性化された後、”[[不活性化]]”する。不活性化とは一旦開いたチャネルを閉じておく機構で、連続的なスパイク状の活動電位の形成に必須である。またこの機構が存在することで、活動電位に[[不応期]]が生じる。不活性化には数ミリ秒単位の速い不活性化と数十ミリ秒単位の遅い不活性化の2つの機構が存在する。速い不活性化については電位依存性カリウムチャネル(Kv1、[[Shaker]]型)のメカニズムと同様のball and chain modelによる孔の細胞内側からのブロックであることが知られている。リピートIIIとリピートIVの間のリンカー部分を認識する[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]を細胞内側から投与すると不活性化が遅くなる<ref><pubmed> 2554301 </pubmed></ref>、またリンカー部分を欠失したチャネルは不活性が著しく遅いこと<ref><pubmed> 2543931 </pubmed></ref>、さらにリンカーを欠失したチャネルに、“ball”に相当するペプチド(IFM)を細胞内側から投与すると、速い不活性化が起きることが分かっている<ref><pubmed> 8185942 </pubmed></ref>。遅い不活性化については速い不活性化ほど分子機構は明瞭ではない。[[ヒト]]の[[wikipedia:JA:骨格筋|骨格筋]]や[[wikipedia:JA:心筋|心筋]]の興奮性の異常を示すいくつかの遺伝病の研究により、遅い不活性化の異常を引き起こすアミノ酸変異が見つかっている。変異は複数の部分に渡っているため、遅い不活性化の過程には複数のドメインが関与していると考えられる。 | ||
通常、Navチャネルは不活性化が速いため、一過的にしか内向き電流は流れないが、[[小脳]]の[[プルキンエ細胞]]をはじめ多くの[[神経細胞]]では、長時間にわたり不活性化せずに開き続ける持続的な内向き電流が存在する([[持続性ナトリウム電流]])。また、これに加えて小脳のプルキンエ細胞などでは、不活性化状態ののち再開口が起こりやすく([[resurgent電流]])、これにより[[スパイク]]の後に[[脱分極]]が引き起こされることが知られている。 | 通常、Navチャネルは不活性化が速いため、一過的にしか内向き電流は流れないが、[[小脳]]の[[プルキンエ細胞]]をはじめ多くの[[神経細胞]]では、長時間にわたり不活性化せずに開き続ける持続的な内向き電流が存在する([[持続性ナトリウム電流]])。また、これに加えて小脳のプルキンエ細胞などでは、不活性化状態ののち再開口が起こりやすく([[resurgent電流]])、これにより[[スパイク]]の後に[[脱分極]]が引き起こされることが知られている。 | ||
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| Nav1.3<br>(SCN3a)<br> | | Nav1.3<br>(SCN3a)<br> | ||
| 中枢神経(主に[[wikipedia:JA:|初期胚]])、心筋<br> | | 中枢神経(主に[[wikipedia:JA:初期胚|初期胚]])、心筋<br> | ||
| テトロドトキシン、サキシトキシン<br> | | テトロドトキシン、サキシトキシン<br> | ||
| 2番染色体<br> | | 2番染色体<br> | ||
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| テトロドトキシン抵抗性、サキシトキシン抵抗性<br> | | テトロドトキシン抵抗性、サキシトキシン抵抗性<br> | ||
| 3番染色体<br> | | 3番染色体<br> | ||
| [[wikipedia:JA:|先天性QT延長症候群]]、[[ブルガダ症候群]]<br> | | [[wikipedia:JA:先天性QT延長症候群|先天性QT延長症候群]]、[[ブルガダ症候群]]<br> | ||
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| Nav1.6<br>(SCN8a<br> | | Nav1.6<br>(SCN8a<br> | ||
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== 関連項目 == | == 関連項目 == | ||
*[[活動電位]] | |||
*[[Hodgkin-Huxley方程式]] | |||
*[[電位依存性イオンチャネル]] | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
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<references /> | <references /> | ||
(執筆者:坂田宗平、岡村康司 担当編集委員:林康紀) | (執筆者:坂田宗平、岡村康司 担当編集委員:林康紀) |