「細胞外プロテアーゼ」の版間の差分

<br>&nbsp;蛋白質、ペプチドを形成する基本的な結合（ペプチド結合）を切断する酵素をプロテアーゼ(protease)と総称する。プロテイネース(proteinase)と呼ぶこともありこちらの方が正式名称であるが、日本語でも英語でもプロテアーゼの方が一般的に使われている。ペプチド結合を切断するのでペプチデースと呼ぶこともある。たとえばプロテアーゼ活性を測定するためオリゴペプチド合成基質を用いて測定するとプロテアーゼ活性であっても、正確にはペプチデース活性と記載する。プロテアーゼには細胞外作用型と細胞内作用型の2種類があり作用機序そのものは変わらないが、シグナル配列を持ち細胞外へ分泌されるかどうかによって機能は大きく異なる。ここでは細胞外作用型つまり細胞外プロテアーゼについて概説する。切断される蛋白質、もしくはペプチドはプロテアーゼによって抱え込まれ、その活性部位で切断される。プロテアーゼはいくつかのタイプに分類される。触媒部位を形成するアミノ酸による分類およびターゲットとなる蛋白質の基質特異性による分類である。前者ではプロテアーゼの結合サイトとハサミの部分を活性部位の特徴による分類がある。アミノ酸のセリンを活性部位にもつものはセリンプロテアーゼと呼び、同様にシステインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロ（金属）プロテアーゼなどがある。  

&nbsp;セリンプロテアーゼはセリン、ヒスチジン、アスパラギン酸の3つのアミノ酸によって活性中心が形成されることが特徴である。<br>セリンプロテアーゼの一種、トロンビン、組織プラスミノーゲンアクティベータ(tissue plasminogen activator;tPA)と プラスミン(plasmin)をトロンビン様プロテアーゼは、血液凝固線溶系および炎症反応での役割が古くからよく知られている。その他、トリプシン様プロテアーゼは食物消化の機能が最初に明らかにされた。しかし最近、脳内においてセリンプロテアーゼが、神経系の発達、維持、可塑性、疾患等に重要な役割を果たしていることが明らかとなって注目されるようになって来た。<br>

&nbsp;ニューロプシンはトリプシン様セリンプロテアーゼとして1995年に脳で同定された。脳において、ニューロプシンは海馬CA1-3の錐体細胞と外側扁桃体の神経細胞に高発現している。海馬スライスを用いた細胞外記録で、低濃度のニューロプシン（1－2.5 nM）を還流してシータ刺激を行うと、early-phase LTP(E-LTP)の著しい増強が見られる。ニューロプシンの基質として細胞接着因子L1CAMおよびEphB2受容体が同定されており、ニューロプシンによるL1CAMの分解は、NMDA受容体依存的なシナプス活動の増強を誘導する。EphB2受容体は、ニューロプシンによって切断され一方、扁桃体においてEpｈB2－NMDA受容体結合を阻害することからNMDA受容体の活性化を導き、不安関連行動を増強させる。<br>　ニューロプシンノックアウトマウスはE-LTPの障害と一致してモリス水迷路とY字迷路での海馬依存的な学習障害を示した。<br>

&nbsp;MMPはヒトで24種類、マウスで23種類の遺伝子がコードされており、分泌型と膜結合型のメンバーを含み、それらがドメイン構造に従って,コラゲナーゼ,ストロメライシン,ゼラチナーゼと膜型 MMP(MT-MMP)の4つの主なサブグループに分けられている。最近のニューロンとアストロサイトでの報告によると多くのMMPは小胞で分泌されるためのシグナルペプチドを持ち、細胞外で機能すると考えられる。しかしながら、神経細胞とグリア細胞の核でのMMP-2,9,13の存在から、細胞内でのMMPの機能も報告されている。膜結合型のMT-MMPは、フューリン（furin）あるいはプラスミンによって、ゴルジネットワーク内において、つまり細胞内で活性化され、細胞外にある間は活性があると考えられる。MMPの発現は、多くの成長因子、サイトカイン、ケモカインによって転写レベルで制御されており、また一方転写後あるいはエピジェネティクス修飾によっても調節を受けている。MMPは神経生理学に関連する細胞外マトリックスタンパク質の分解や、成長因子およびそのレセプター、あるいはサイトカインの活性化、細胞外マトリックス受容体の分解も行う。MMPのうち、MMP-2、3、9は脳内でもっとも豊富に発現している。<br>&nbsp;MMP-9は、スパインに発現するβジストログリカンとintracellular adhesion molecule(ICAM)5を基質とし、神経可塑性に関わることが報告されている。ICAM5は未成熟なフィロポディアに多く発現し、切断を受けることでスパインの成熟が進む。MMP-9によってICAM5は切断され、そのN末断片がインテグリンシグナルを介してコフィリン（cofilin）のリン酸化を誘導し、アクチンリモデリングによりスパインの拡大が引き起こされると考えられている。海馬スライスにおいて、MMP-9活性を阻害するか、あるいはMMP-9遺伝子欠損マウスを用いるとL-LTPが阻害される。MMP-9 欠損マウスでは、文脈的恐怖条件付けの行動実験の結果、海馬依存的な学習が阻害され、扁桃体依存的な学習には影響が見られなかった。<br>

&nbsp;ADAMは動物の受精にかかわることで注目された。ヒトに21個、マウスに37個あるADAM遺伝子のうち7個が精巣に発現している。一方、ADAMは神経発生と機能に重要な役割をはたすことも明らかとなってきた。ADAMと ADAMT<br>S(ADAM proteases with thrombospondin motif（後述）)はディスインテグリン様ドメインをもち、このドメインによってインテグリンと結合する。ADAM15を除くADAMは古典的なRGDインテグリン結合モチーフをもたず、(D/E)ECD モチーフを持ち、このモチーフがインテグリン結合特異性に貢献し、細胞接着に関係する。逆に、ADAMとADAMTSのシステインリッチドメインはシンデカン、ファイブロネクチン、ほかのADAMとの結合を介して細胞接着を促進する。多くのADAM（ADAM-10とADAM－17を除いて）は、膜貫通ドメインに近接する上皮成長因子（EGF）likeドメインをもつ。ADAMの細胞内ドメインは、様々な長さを持ち、シグナル伝達に関与すると考えられている。ADAMの多くが神経系に発現している。しかしながら、ADAM-22欠損マウスとADAM-23欠損マウスはたとえば、運動失調、歩行困難、震えなどのフェノタイプを示す。ADAM-10 欠損マウスとADAM-17欠損マウスは胎生、周産期致死となる。<br>