「摂食制御の神経回路」の版間の差分

　摂食行動は[[視床下部]]を中心として、[[大脳皮質]]から[[脊髄]]までの神経ネットワークによって制御されている。神経ネットワークの中核には[[ニューロペプチドY]]（NPY）産生細胞に代表される摂食行動を促進する神経細胞と、[[POMC]]産生細胞に代表される摂食行動を抑制する神経細胞が存在している。[[wikipedia:ja:|グルコース]]の他、[[グレリン]]、[[コレシストキニン]]、[[レプチン]]など個体の栄養状態を反映するホルモンは、この神経ネットワークを介して、摂食行動の開始と終止、1日の摂食量、短期的または長期的な体重変動を制御している。  

　[[wikipedia:ja:|ネコ]]を用いた破壊実験から、[[視床下部|腹内側核]]に[[満腹中枢]]があり、[[外側野]]に[[空腹中枢]]があると考えられてきた。しかし、過去の[[破壊実験]]の多くは近傍の[[神経線維]]の破壊を伴うため、単純には解釈できない。例えば、外側野の破壊時には[[内側前脳束]]も損傷するが、内側前脳束には摂食行動や報酬行動に重要な[[ドーパミン神経]]線維が豊富に存在する。腹内側核を破壊すると、[[弓状核]]からの腹内側核や[[室傍核]]への投射線維も破壊されるため、観察される摂食行動変化の原因が腹内側核と弓状核のどちらにあるかを決めることができない。しかし、[[Cre-loxPシステム]]を利用した遺伝子改変[[マウス]]の開発により、特定の神経細胞集団での遺伝子発現変化が摂食行動や体重制御に与える影響を検討することが可能となり、この10年で摂食制御の神経ネットワークについての理解が大きく進展した。  

　[[島皮質]]には[[味覚]]、[[嗅覚]]を含めたすべての[[特殊感覚]]情報が集まるほか、[[wikipedia:ja:|消化管]]を含めた[[内臓感覚]]情報も入力があり、[[意識]]、[[情動]]、[[疼痛]]、[[恐怖]]に深く関与している。[[眼窩前頭皮質]]を含めた[[前頭前皮質]]、[[側坐核]]、[[視床下部]]、[[結合腕傍核]]、[[孤束核]]などとの線維連絡がある。空腹時に島皮質の活動が高まることから、摂食行動促進に関与していると考えられている。  

　弓状核のNPY/AgRP神経は摂食行動を促進する。[[wikipedia:ja:|ジフテリア毒素]]受容体をNPY/AgRP神経細胞のみに発現させたマウスにジフテリア毒素を投与すると、NPY/AgRP神経が数日で脱落する。この脱落に伴って、マウスの摂食量や体重が低下する<ref><pubmed> 16158063 </pubmed></ref>。NPY/AgRP神経細胞はGABA作動性であり、POMC神経細胞に投射してPOMC神経細胞を抑制するほか、室傍核、孤束核、結合腕傍核へ抑制性の投射をしている。NPY/AgRP神経から室傍核への投射はAgRPによる[[メラノコルチン４型受容体]]への逆作動薬としての活性が重要でありNPY・AgRP神経から孤束核、結合腕傍核への[[GABA]]作動性投射により嘔気、嘔吐を抑制し、摂食行動を促進する。NPY/AgRP神経細胞はレプチン、グレリン、オレキシン、[[インスリン]]、[[セロトニン]]などの受容体を発現しており、レプチンにより抑制性に、グレリンにより興奮性に制御される。  

　弓状核のPOMC神経はα-MSHを介して摂食行動を抑制する。αMSHによる摂食行動抑制の主な標的は室傍核のメラノコルチン４型受容体陽性神経細胞と考えられている<ref name="ref1"><pubmed> 16269339 </pubmed></ref>。POMC神経細胞の大部分は、NPY／AgRP神経細胞と異なりGABA作動性ではない。POMC神経細胞にはオレキシンの摂食、体重制御に重要な[[オレキシン2型受容体]]やレプチン、セロトニン、NPYの受容体も豊富に発現している<ref><pubmed> 19117547 </pubmed></ref>。また、ATP感受性Kチャネルの変異型サブユニットをPOMC神経細胞に発現させ、POMC神経細胞のグルコースの感知が正常に機能しないマウスは、全身的に耐糖能が低下することから、POMC神経細胞が摂食行動だけでなく糖代謝制御にも重要な役割を果たしている<ref><pubmed> 17728716 </pubmed></ref>。NPY/AgRP, POMC神経共に、細胞内エネルギーが負の状態で活性化するAMPKを発現しており、これらの細胞のAMPKはレプチンやインスリン、グルコースによって活性が落ちる<ref name="ref2"><pubmed> 15058305 </pubmed></ref>。POMC神経細胞のAMPK機能を低下させたマウスは軽度の肥満を示すが、AgRP神経細胞のAMPK機能を低下させたマウスの体重や摂食量はほぼ正常である<ref><pubmed> 17671657 </pubmed></ref>。エストロゲンは摂食行動を抑制するが、エストロゲン受容体は弓状核に豊富に発現しており、エストロゲンによってPOMCの発現が増加する<ref><pubmed> 17195839 </pubmed></ref>。  

　現在では、腹内側核を満腹中枢とする考えは支持されていなものの、腹内側核の内側部はレプチン受容体が豊富に発現しており、摂食行動に重要な働きをしている。腹内側核は視交叉上核、弓状核、室傍核、背内側核、外側野などと視床下部内に密な線維連絡を持ち、扁桃体、結合腕傍核からの投射を受ける。腹内側核から視床下部外への主な投射は、扁桃体、中隔核、分界条床核、中心灰白質に認められる。腹内側核内の一部の神経細胞に限局して発現するステロイド産生因子１（steroidogenic factor-1: SF-1）遺伝子を利用した遺伝子改変マウスの研究から、腹内側核のSF1神経特異的にレプチン受容体を欠失させると摂食量の増大や肥満を生じることが報告されている<ref><pubmed> 16423694 </pubmed></ref>。内在性カンナビノイド系を活性化すると摂食行動促進、体重増加を引き起こすが、カンナビノイド受容体CB1は腹内側核に豊富に存在している。  

　背内側核は視床下部の全ての神経核群と密な線維連絡がある。視床下部外への主な投射先は、中心灰白質、結合腕傍核、孤束核である。ラット、マウスは夜行性であるが、明期の一定時間に給餌するとその時間に覚醒するようになる。このような摂食行動に関連する概日リズムの調節時に視交叉上核の時計遺伝子の発現は変化しないことから、視交叉上核からの出力が途中で修飾を受けて特定の時間の覚醒行動を引き起こす。この修飾には背内側核が重要であると報告されている<ref><pubmed> 16880388 </pubmed></ref>。  

　室傍核の大細胞領域にはオキシトシン、バゾプレシンを産生し下垂体後葉へ投射する神経が存在し、小細胞性領域にはCRHなどの下垂体前葉に作用するホルモンを産生する神経が存在する。摂食制御に重要なのはこれら以外の神経であり、室傍核から視床下部、脳幹部や脊髄へ投射する。視床下部外の主な投射先は、背側縫線核、中心灰白質、迷走神経背側運動核、青斑核、結合腕傍核、孤束核、最後野である。室傍核は、弓状核のNPY/AgRP神経およびPOMC神経の投射先として重要であり、α-MSHの受容体であるメラノコルチン4型受容体が豊富に発現している。弓状核のPOMC神経は室傍核に投射してα-MSH を分泌し、室傍核のメラノコルチン4型受容体に作用して摂食行動を抑制する。AgRPはメラノコルチン4型受容体の逆作動薬として作用し、摂食行動を促進する。室傍核でのメラノコルチン4型受容体発現を低下させると肥満する<ref name="ref1" />。NPYによる摂食行動促進には、Y1受容体とY5受容体が重要であり、どちらも室傍核に発現している。また、室傍核には細胞内エネルギー状態のセンサーとしての役割を持つAMPKが存在し、メラノコルチン4型受容体シグナルによってAMPK活性が低下する<ref name="ref2" />。摂食抑制物質として報告されたネスファチン１も室傍核に発現している<ref><pubmed> 19883614 </pubmed></ref>。  

　解剖学的境界が不明瞭であることから、外側核ではなく外側野と呼ばれる。外側野は空腹中枢であるという単純な考え方は否定されているものの、外側野は摂食行動を促進するオレキシン、メラニン凝集ホルモン（melanin-concentrating hormone: MCH）およびQRFP (Polyglutamylated arginine-phenylalanineamide peptide)を産生する。オレキシン、MCH、QRFPはそれぞれ外側野の異なる細胞によって産生される。オレキシンは摂食行動を促進する物質として報告されたが、その後の研究から覚醒を促進し睡眠覚醒制御に重要であることが明らかとなった。オレキシンによるラット、マウスの摂食行動促進が明期に限局することから、オレキシンによる摂食量増加は、覚醒行動促進に伴う効果としても説明ができる。MCHもオレキシンと同様に摂食行動を促進するが、オレキシン欠損マウスが肥満傾向を示すのに対してMCH欠損マウスは痩せ型であることから、体重調節の点でオレキシンとMCHの作用は逆である。QRFPは急性投与で摂食行動を促進する。オレキシン神経は弓状核、腹内側核、室傍核などの視床下部内への投射のほか、腹側被蓋野や縫線核などのモノアミン神経、交感神経系へ投射する<ref><pubmed> 17299454 </pubmed></ref>。  

　腹側被蓋野は眼窩前頭皮質を含めた皮質、側坐核、線条体、外側野、背側縫線核、青斑核、上丘、中心灰白質などと双方向性の線維連絡がある。ドーパミンを産生しないマウスは摂食量が少なく生後数週で死亡する<ref><pubmed> 10518589 </pubmed></ref>。腹側被蓋野は摂食のヘドニックな価値を制御しており、ドーパミン神経を活性化すると摂取するものへの嗜好性が高まる。ドーパミン神経はレプチン受容体を発現しており、レプチンは摂取するものへの嗜好性を低下させる<ref><pubmed> 22081158 </pubmed></ref>。  

　背側縫線核は、摂食行動に関連する部位では眼窩前頭皮質、弓状核、腹内側核、外側野、腹側被蓋野に投射している。背側縫線核に代表されるセロトニン神経も摂食や体重制御に関与しており、その主な作用は弓状核のセロトニン2B, 2C受容体を介した摂食行動の抑制である。非定形抗精神病薬であるオランザピンやクエチアピンはセロトニン2B, 2C受容体阻害作用があるため、副作用として摂食量増加、肥満を生じる。背側縫線核にはレプチン受容体も豊富に発現しており、セロトニン神経のみでレプチン受容体の発現を無くすと、レプチン受容体欠損マウスと同様の著しい肥満を呈することから、レプチンによる摂食・体重制御の主な標的がセロトニン神経であるという報告もある。この場合、セロトニン神経は弓状核のセロトニン1A, 2B受容体を介して摂食行動を抑制するという<ref><pubmed> 19737523 </pubmed></ref>。  

　結合腕傍核が活性化すると悪心、嘔気、食思不振を引き起こし、摂食行動が抑制される。結合腕傍核と孤束核は互いに密な線維連絡があり、結合腕傍核は孤束核から味覚情報を受ける。結合腕傍核は弓状核のNPY/AgRP神経の投射により抑制性の制御を受けており、この抑制性投射によって結合腕傍核の摂食行動抑制作用が抑えられている<ref><pubmed> 19563755 </pubmed></ref>。結合腕傍核への興奮性の入力として、孤束核からグルタミン酸作動性投射を、縫線核からセロトニン作動性投射を受ける<ref><pubmed> 22419158 </pubmed></ref>。結合腕傍核から視床下部弓状核、腹内側核、室傍核へ上行性投射がある。  

　味覚は摂食行動に影響を与える。味覚の１次感覚ニューロンは顔面神経、舌咽神経および迷走神経を経て孤束核に終止する。孤束核の2次ニューロンは結合腕傍核で線維を変え内側毛帯を上行して視床後内側腹側核小細胞部を経て、大脳皮質（43野、前頭弁蓋部島皮質移行部など）へ投射する。ほかに前頭葉や扁桃体中心核へも投射がある。孤束核にはNPY/AgRP神経の抑制性投射があり、大縫線核や不確縫線核からのセロトニン作動性興奮性入力がある。セロトニン神経はセロトニン2C受容体を介して孤束核神経を興奮させ、次いで孤束核から結合腕傍核へのグルタミン酸作動性入力により摂食行動を抑制する。

　第四脳室壁に接する最後野は、脳室周囲器官の1つであり、脳血管関門を欠いているため血液中の物質、コレシストキニンやグルカゴン様ペプチド１（glucagon-like peptide 1gon-like peptide: GLP-1）などを感知し摂食行動抑制、つまり一回の摂食行動の終止を促す。最後野への神経線維投射は室傍核と背内側核であり、投射線維の大部分は孤束核とその周囲に終止する。  

　脂肪組織から分泌されるアディポサイトカインは摂食行動に影響をあたえる。特にレプチンは摂食行動抑制、体重減少を引き起こすことが知られており、レプチン機能低下により著しい肥満を生じる。摂食行動に関するレプチンの作用部位は弓状核、腹内側核、外側野、腹側被蓋野、背側縫線核などである<ref><pubmed> 17937601 </pubmed></ref>。グルコースやインスリンも摂食神経回路に直接作用しての摂食行動を抑制する。脳全体や視床下部のインスリン発現を低下させると、摂食量が増加する<ref><pubmed> 16460269 </pubmed></ref>。

　コレシストキニン、ペプチドYY(PYY)、グルカゴン様ペプチド１glucagon-like peptide 1(GLP1)などの消化管ホルモンはいずれも迷走神経を介して摂食行動を抑制する。コレシストキニンは十二指腸、空腸に脂肪に富んだ食物が移行すると、小腸のI細胞から分泌される。PYYおよびGLP-1は十二指腸、空腸、結腸のL細胞から分泌される。これらの消化管ホルモンは食事開始後に濃度が上昇し、食後数時間で低下することから、一回の食事の終止に関わると考えられている。また、迷走神経は摂食による腸管の拡張を直接感知して摂食行動を抑制する。主に胃から分泌されるグレリンは、摂食前に血中濃度が上昇し、直接または迷走神経を介して視床下部に作用し摂食行動の開始を促す。末梢からの摂食制御のほとんどは抑制性であるが、グレリンは摂食行動を促進する点で特徴的である<ref><pubmed> 19560488 </pubmed></ref>。  

　神経回路の研究は遺伝子改変マウスなどの齧歯類での研究が大部分であるが、摂食という動物の生存に不可欠な行動を制御する回路は、進化上脳の形成とともに古く、NPY, AgRP, POMC, MCH、オレキシンなどの神経ペプチドはゼブラフィッシュの視床下部にも存在している。鳥類の視床下部には漏斗核（哺乳類の弓状核に相当）、腹内側核、背内側核、外側野が区別され、漏斗核にはNPY, AgRP, POMCを産生する神経細胞が存在する。NPYやAgRPによる摂食行動促進やレプチン、インスリン、コレシストキニンによる摂食行動抑制はニワトリやゼブラフィッシュでも認められている。しかし、種による違いもあり、グレリンはニワトリの摂食行動を抑制する<ref><pubmed> 18248256　</pubmed></ref><ref><pubmed> 17575199　</pubmed></ref>。