「Shank」の版間の差分

<br>Shankを神経細胞に過剰発現するとスパインの肥大化が起こり、特にShank結合蛋白質であるHomerとの共発現はスパインのを更なる肥大化を引き起こす．さらに、本来、スパインを持たない抑制性の小脳顆粒細胞にShankを導入すると、 NMDA型やAMPA型のグルタミン酸受容体をもつ樹状突起棘を形成するようになる. <ref><pubmed>15814786</pubmed></ref>．  

神経細胞に発現することで、スパイン形成を誘導し、また、スパインサイズを大きくする。結合タンパク質Homerとの共発現でこの作用はさらに顕著になる。 このようなスパイン形成における機能は、Shank自身がSAMドメインを介してポリマーを形成すること、また、Homerとの相互作用によりポリマーを形成することで、構造的な役割を担うことで説明できる。&nbsp;

  Shankの分子内・分子間相互作用

Shank分子内、あるいはShank分子間の相互作用としては、アンキリンリピートとSH3ドメインが相互作用する<ref><pubmed>15496675</pubmed></ref>&nbsp;ほか、PDZドメインはホモ二量体を<ref><pubmed>12954649</pubmed></ref>、SAMドメインは多量体を <ref><pubmed>16439662</pubmed></ref> 形成する．このPDZドメインによるホモ二量体形成には、PDZドメイン本来の蛋白質結合部位は関与しないので、二量体を形成しても、他のPDZリガンドは結合できる．一方、結晶化されたSAMドメインは一周6分子の螺旋状ポリマーを形成しており、更にこの螺旋が側面で会合して、Zn2+イオンに依存性の二次元の広がりをもつシートを形成する（図３）．但し、SAMドメインの大きさはShank全長の3%にしか相当しないので、上流の長い配列も含めて大きなポリマーを形成できるかどうかは不明である．  

グルタミン酸受容体のうち、三量体型GTP結合蛋白質（G蛋白質）を介してホスホリパーゼCを活性化するmGluR1α,mGluR5のC末端と、GluRδ2のC末端付近の細胞内領域の内部配列がShankのPDZドメインに結合する. このうち、mGluR1α, mGluR5のC末端側の細胞内領域のプロリンを含む配列がShank結合蛋白質であるHomerのEVH1ドメインにも結合する ．更に、ShankのPDZドメインには同じくG蛋白質共役型受容体であるソマトスタチンレセプターⅡもアゴニスト依存的に結合する．<br> G protein-coupled alpha-latrotoxin receptor CL1 <ref><pubmed>10958799</pubmed></ref> PDZ domain – C term somatostatin receptor subtype 2 <ref><pubmed>10551867</pubmed></ref> PDZ domain – C term Na+/H+ exchanger 3 <ref><pubmed>16293618</pubmed></ref> PDZ domain – C term cystic fibrosis transmembrane conductance regulator <ref><pubmed>14679199</pubmed></ref> PDZ domain – C term GluA1 <ref><pubmed>16606358</pubmed></ref> PDZ domain – C term mGluR1,5 <ref><pubmed>10433269</pubmed></ref> PDZ domain – C term GluR delta 2 <ref><pubmed>15207857</pubmed></ref> C-term-PDZ  

GKAP(Guanylate kinase associated protein)[別名SAPAP(SAP-90/PSD-95 associated protein)/DAP (DLG-associated protein)]のC末端もShankのPDZドメインに結合する．DLGAP1/GKAP <ref><pubmed>10488079, <ref><pubmed>10433268 PDZ domain – C term GKAPのN末側にある14アミノ酸からなる繰り返し配列は、PSD-95、S-SCAM(synaptic scaffolding molecule)などのMAGUK(Membrane associated guanylate kinase)ファミリー蛋白質のグアニル酸キナーゼドメインに結合する．PSD-95はNMDA型グルタミン酸受容体に直接結合するほか、TARP (transmembrane AMPA receptor regulatory protein)を介してAMPA型グルタミン酸と相互作用する． fckLRHomer <ref><pubmed>10433269</pubmed></ref> Proline-rich – EVH1 IRSp53 <ref><pubmed>12504591</pubmed></ref> Proline-rich – SH3  

<br>GKAPのように、受容体に結合するPSD-95などのMAGUKファミリー蛋白質とShankとの橋渡しをする蛋白質には、他にIRS-p53(Insulin receptor substrate p53)がある．IRS-p53はN末側に糸状側枝のような細胞表面の突起を形成する細胞膜の内側に結合する性質を持つI-BAR (Inverted Bin-Amphiphysin-RVS)ドメイン、中央付近に低分子量GTP結合蛋白質であるCdc42に結合するCRIB(Cdc42/Rac interactive binding motif)、C末付近にSH3ドメイン、C末にPDZドメイン結合モチーフをもつ．C末がPSD-95に、SH3ドメインがShankのプロリン配列に結合することで、PSD-95とShankを架橋できる．この相互作用は、活性型のCdc42によって促進されるが、Shank1との相互作用の結果、IRS-p53による糸状側枝の形成は抑制される．<br>HomerはN端側のEVH1ドメインでShankのプロリン配列に結合する一方、C端側のコイルドコイルで逆平行四量体を形成するので、Shankを架橋してポリマーを形成することができる．実際に細胞内では、Shankは状況に応じてその結合蛋白質も含めた複雑な高次複合体を形成しているのではないかと推測される．<br>細胞骨格：アクチン結合蛋白質と相互作用することで、受容体を含むシナプス後肥厚と細胞骨格をつなぐ働きを持つ． βPIX <ref><pubmed>12626503</pubmed></ref> PDZ domain – C term  

参考文献  

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