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===グリア瘢痕=== | ===グリア瘢痕=== | ||
中枢神経損傷のとき、損傷を受けた細胞、特にアストロサイトからコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG) | 中枢神経損傷のとき、損傷を受けた細胞、特にアストロサイトからコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)が分泌され、CSPGを主な構成成分とした高密度の瘢痕組織である[[グリア瘢痕]]を形成する<ref name=ref3><pubmed> 19229242 </pubmed></ref>。これにより、損傷部位はそのまわりの環境から隔てられる。 | ||
===ペリニューロナルネット=== | ===ペリニューロナルネット=== | ||
[[ペリニューロナルネット]]（perineuronal net; | [[ペリニューロナルネット]]（perineuronal net; PN）は、細胞体や樹状突起近位部を取り囲むメッシュ状の構造物である。ペリニューロナルネットは、大脳皮質、海馬、視床、小脳、脳幹、脊髄と中枢神経に広く認められる。PNは、アグレカン、テネイシンＲ、ニューロカン、バーシカン、ヒアルロン酸、フォスファカン、ブレビカンに加え、リンクタンパク質であるHAPLN1/Cartilage link protein1やHAPLN4/Brain link protien1,2から構成される。ヒアルロン酸、レクティカン、テネイシンは、ネット状の複合体を形成していると考えられている。ペリニューロナルネットの形成は、生後かなり経ってからおこる。げっ歯類ではちょうど[[臨界期]]の終わる生後2～5週間である。PNの発達に神経活動が必要である。 | ||
発達初期の未熟なPNは、神経栄養因子を捕まえる役割をしていると考えられている。一方、発達が進むにつれ、より複雑に密にニューロンを覆うように成熟したPNは、接近する神経線維や成長円錐に対して反発する性質を持つ。つまりPNは、新しくシナプスが作られるのを妨げるバリアの役割をする。またPNは興奮毒性から保護する役割をもつ<ref name=ref4><pubmed> 20048772 </pubmed></ref>。 | |||
==ECMの働き== | ==ECMの働き== | ||
===発達とECM=== | ===発達とECM=== | ||
マウスの胎生後期から出生後早期に、未熟型細胞外マトリックスが形成され始める。このとき、ヒアルロン酸、ニューロカン、バーシカンV0、バーシカンV1、テネイシンC、リンクタンパク質であるHAPLN1/Cartilage link protein1からなる。ニューロカンやバーシカンV0/V1の発達は、出生後すぐに発現のピークをむかえ、その後、急激に減少する。テネイシンCは、生後2～3週間で減少するが、上衣層や海馬といった神経新生の盛んな場所では発現が維持される。出生後2週間を過ぎると、これまでの比較的緩い未熟型細胞外マトリックスからより硬いメッシュ状となった成体の細胞外マトリックスに変化していく。成熟型のマトリックスは、初期のマトリックスと相同のバーシカンV2、アグレカン、ブレビカン、フォスファカン、テネイシンR、HAPLN/Bra1、HAPLN/Bra2より成る<ref name=ref5><pubmed> 18696101 </pubmed></ref>。 | |||
====神経幹細胞の維持と分化==== | ====神経幹細胞の維持と分化==== | ||
細胞外マトリックスは、神経幹細胞が存在する領域にニッチを形作り、幹細胞の維持、分化を調節する<ref name=ref1 />。 | 細胞外マトリックスは、神経幹細胞が存在する領域にニッチを形作り、幹細胞の維持、分化を調節する<ref name=ref1 />。 | ||
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大脳皮質発達期においてラミニンは、神経細胞の移動による層形成に必要である。ラミニンは、軟膜面に沿って形成された基底膜や脳室帯に沿って発現している<ref name=ref6><pubmed> 21123393 </pubmed></ref>。[[放射状グリア]]（Radial glial cell; RGC）が軟膜面、脳室面の両極に突起を伸ばし、突起先端の膜表面に発現した[[インテグリン]]や[[ジストログリカン]]を通じてラミニンと接着している<ref name=ref6 />。多くの神経細胞がRGCの長く伸びた突起を足場として移動する。軟膜面の基底膜を取り除くと突起は離れ、RGCの生存や皮質の層形成に影響を与える<ref name=ref6 />。β１インテグリンやラミニンは、RGCの両極の突起の維持に関わっている<ref name=ref6 />。 | 大脳皮質発達期においてラミニンは、神経細胞の移動による層形成に必要である。ラミニンは、軟膜面に沿って形成された基底膜や脳室帯に沿って発現している<ref name=ref6><pubmed> 21123393 </pubmed></ref>。[[放射状グリア]]（Radial glial cell; RGC）が軟膜面、脳室面の両極に突起を伸ばし、突起先端の膜表面に発現した[[インテグリン]]や[[ジストログリカン]]を通じてラミニンと接着している<ref name=ref6 />。多くの神経細胞がRGCの長く伸びた突起を足場として移動する。軟膜面の基底膜を取り除くと突起は離れ、RGCの生存や皮質の層形成に影響を与える<ref name=ref6 />。β１インテグリンやラミニンは、RGCの両極の突起の維持に関わっている<ref name=ref6 />。 | ||
リーリンの発現異常は、小脳、海馬、大脳皮質の重篤な層形成の欠失を引き起こす<ref name=ref6 />。 | リーリンの発現異常は、小脳、海馬、大脳皮質の重篤な層形成の欠失を引き起こす<ref name=ref6 />。 | ||
テネイシンＲは、吻側移動経路において“鎖状移動”（[[chain migration]]）する神経芽細胞の遊離を促進し、嗅球内での移動を促進する<ref name=ref6 />。[[ | テネイシンＲは、吻側移動経路において“鎖状移動”（[[chain migration]]）する神経芽細胞の遊離を促進し、嗅球内での移動を促進する<ref name=ref6 />。[[トロンボスポンジン ]]-1は、脳室下帯と[[吻側移動経路]]に認められ、神経前駆細胞の移動に関わっていることが報告されている<ref name=ref7><pubmed> 18946489 </pubmed></ref>。 | ||
====軸索伸長への関与==== | ====軸索伸長への関与==== | ||
ラミニンはインテグリン依存的に神経突起伸長に関わり、生体内において軸索誘導に関与する<ref name=ref6 />。テネイシンC、Rは、神経突起伸長に関わる<ref name=ref6 /> | ラミニンはインテグリン依存的に神経突起伸長に関わり、生体内において軸索誘導に関与する<ref name=ref6 />。テネイシンC、Rは、神経突起伸長に関わる<ref name=ref6 />。軸索表面に発現するHPSGがガイダンス分子であるスリット、ネトリン-1、セマフォリン-5Aの共受容体として働き、そのシグナリングを増強する働きがある<ref name =ref8><pubmed> 21516689 </pubmed></ref>。 | ||
====髄鞘化==== | ====髄鞘化==== | ||
ラミニンの発現開始は、中枢神経系の髄鞘化のタイミングに関連性がある。ラミニンα2欠失はオリゴデンドロサイトの成熟が遅れ、低髄鞘形成となる<ref name=ref6 />。 | |||
====ランビエ絞輪==== | ====ランビエ絞輪==== | ||
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リーリンが[[very–low-density lipoprotein receptor]](VLDLR)や[[apolipoprotein E receptor type2]](APOER2)のリポタンパク受容体に結合することで細胞内アダプタータンパク[[disabled1]](DAB1)を活性化する<ref name=ref10 />。それがSrc family tyrosine kinase(SFK)を活性化し、NMDA受容体のチロシンリン酸化を引き起こす<ref name=ref10 />。これにより、NMDA受容体のCa2+の流入量が増え、シナプス可塑性を誘導する<ref name=ref10 />。 | リーリンが[[very–low-density lipoprotein receptor]](VLDLR)や[[apolipoprotein E receptor type2]](APOER2)のリポタンパク受容体に結合することで細胞内アダプタータンパク[[disabled1]](DAB1)を活性化する<ref name=ref10 />。それがSrc family tyrosine kinase(SFK)を活性化し、NMDA受容体のチロシンリン酸化を引き起こす<ref name=ref10 />。これにより、NMDA受容体のCa2+の流入量が増え、シナプス可塑性を誘導する<ref name=ref10 />。 | ||
テネイシンCやヒアルロン酸が、[[L-type voltage-dependent Ca2+ channel]](LVDCC)の活性をサポートし、LVDCCのCa2+流入量が増えることでLTPが誘導されると考えられている<ref name=ref10 />。しかし、テネイシンCもしくはヒアルロン酸のLVDCCへの直接的結合はまだ示されていない<ref name=ref10 />。 | テネイシンCやヒアルロン酸が、[[L-type voltage-dependent Ca2+ channel]](LVDCC)の活性をサポートし、LVDCCのCa2+流入量が増えることでLTPが誘導されると考えられている<ref name=ref10 />。しかし、テネイシンCもしくはヒアルロン酸のLVDCCへの直接的結合はまだ示されていない<ref name=ref10 />。 | ||
ヒアルロン酸を骨格としたPNがAMPA型受容体のシナプス外の膜領域への移行を妨げ、シナプス領域の区画化の役割を果たすことが示されている<ref name=ref6 /> | ヒアルロン酸を骨格としたPNがAMPA型受容体のシナプス外の膜領域への移行を妨げ、シナプス領域の区画化の役割を果たすことが示されている<ref name=ref4 /><ref name=ref6 />。テネイシンＲは、LTPの誘導をGABA作動性介在ニューロンによる海馬CA1錐体細胞の細胞体周辺抑制（[[perisomatic inhibition]]）のレベルを設定することによって起こす<ref name=ref10 />。 | ||
神経可塑性においてCSPGは、形態の安定性に関わっていると考えられる。[[単眼遮蔽]]により成体において生じた[[眼優位性]]の固定は、[[chondroitinase ABC]](ChABC)よりCSPGを酵素消化によって可塑的になる<ref name=ref6 />。海馬スライスをChABCで処理すると、CA1のLTPやLTDが阻害される<ref name=ref10 />。恐怖記憶実験では、CSPGは記憶の安定性に関わる<ref name=ref10 />。 | 神経可塑性においてCSPGは、形態の安定性に関わっていると考えられる。[[単眼遮蔽]]により成体において生じた[[眼優位性]]の固定は、[[chondroitinase ABC]](ChABC)よりCSPGを酵素消化によって可塑的になる<ref name=ref6 />。海馬スライスをChABCで処理すると、CA1のLTPやLTDが阻害される<ref name=ref10 />。恐怖記憶実験では、CSPGは記憶の安定性に関わる<ref name=ref10 />。 | ||
===再生とECM=== | ===再生とECM=== | ||
====神経損傷・再生==== | ====神経損傷・再生==== | ||
中枢神経損傷により形成されたグリア瘢痕は、軸索伸長を阻害し、可塑性を制限し、成長円錐を崩壊させる。ChABCによりCPSGを酵素消化すると、その阻害作用は減少し、機能的回復をもたらし、軸索の再成長を促す<ref name=ref11><pubmed> 17222456 </pubmed></ref>。トロンボスポンジン-1は損傷部位で発現上昇し、軸索の再生能と関連している<ref name=ref6 />。 | |||
==関連項目== | ==関連項目== | ||