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== セリンプロテアーゼ  ==
== セリンプロテアーゼ  ==


 セリンプロテアーゼはセリン、ヒスチジン、アスパラギン酸の3つのアミノ酸によって活性中心が形成されることが特徴である(図3)。  
 セリンプロテアーゼはセリン、ヒスチジン、アスパラギン酸の3つのアミノ酸によって活性中心が形成されることが特徴である(図3参照)。  


 セリンプロテアーゼの一種、トロンビン、組織プラスミノーゲンアクティベータ(tissue plasminogen activator;tPA)と プラスミン(plasmin)をトロンビン様プロテアーゼは、血液凝固線溶系および炎症反応での役割が古くからよく知られている。その他、トリプシン様プロテアーゼは食物消化の機能が最初に明らかにされた。しかし最近、脳内においてセリンプロテアーゼが、神経系の発達、維持、[[可塑性]]、[[疾患]]等に重要な役割を果たしていることが明らかとなって注目されるようになって来た。  
 セリンプロテアーゼの一種、トロンビン、組織プラスミノーゲンアクティベータ(tissue plasminogen activator;tPA)と プラスミン(plasmin)をトロンビン様プロテアーゼは、血液凝固線溶系および炎症反応での役割が古くからよく知られている。その他、トリプシン様プロテアーゼは食物消化の機能が最初に明らかにされた。しかし最近、脳内においてセリンプロテアーゼが、神経系の発達、維持、[[可塑性]]、[[疾患]]等に重要な役割を果たしていることが明らかとなって注目されるようになって来た。  
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=== 組織プラスミノーゲンアクチベーター(tissue plasminogen activator; tPA)  ===
=== 組織プラスミノーゲンアクチベーター(tissue plasminogen activator; tPA)  ===


[[Image:図tPA2.jpg|thumb|300px|<b>図1.tPAのレセプターを介したシグナル伝達経路</b><br />参考:中枢神経系におけるtPAの役割 永井信夫 血栓止血誌20(1)18~22 2009]] tPAは神経細胞、[[グリア細胞]]、上皮細胞によって合成分泌され、海馬など様々な脳領域に高発現している。多くの研究によってtPAは[[シナプス]]機能を修飾することが示されてきた。tPAの神経機能修飾作用としてタンパク質分解活性依存的なものと非依存的なものの2種類あることが知られている。tPAのタンパク質分解活性は[[GluN1]]サブユニットの切断を介してNMDAシグナルを増強する。一方、tPAはNMDA受容体GluN2Bサブユニットと結合して、そのリン酸化を促進する。この結果[[EPK]]/[[MAPK]]経路の活性化を引き起こす。さらに、tPAはlow-density lipoprotein receptor related protein(LRP)と結合してNMDAシグナルに間接的に影響を与える可能性がある。その他tPAはアネキシンA2と結合して[[ミクログリア]]の活性化を行うことが示唆されている。これらの経路を通じてtPAは神経可塑性の調節に深く関わる(図1)。海馬スライスにおいて、tPA活性を阻害するかあるいはtPA遺伝子欠損マウスを用いるとlate phase long-term potentiation(L-LTP)が阻害される。tPA欠損マウスは[[能動的回避反応]]と[[ステップダウン型回避試験]]の成績の低下や新規空間と物体への反応の欠如、[[文脈付恐怖条件づけ]]のすくみの低下、[[小脳]]依存的な運動学習タスクの獲得の低下など学習タスクで障害を示した。<ref name="ref1" /> <ref name="ref3" />
[[Image:図tPA2.jpg|thumb|300px|<b>図1.tPAのレセプターを介したシグナル伝達経路</b><br />参考:中枢神経系におけるtPAの役割 永井信夫 血栓止血誌20(1)18~22 2009]] tPAは神経細胞、[[グリア細胞]]、上皮細胞によって合成分泌され、海馬など様々な脳領域に高発現している。多くの研究によってtPAは[[シナプス]]機能を修飾することが示されてきた。tPAの神経機能修飾作用としてタンパク質分解活性依存的なものと非依存的なものの2種類あることが知られている。tPAのタンパク質分解活性は[[GluN1]]サブユニットの切断を介してNMDAシグナルを増強する。一方、tPAはNMDA受容体GluN2Bサブユニットと結合して、そのリン酸化を促進する。この結果[[EPK]]/[[MAPK]]経路の活性化を引き起こす。さらに、tPAはlow-density lipoprotein receptor related protein(LRP)と結合してNMDAシグナルに間接的に影響を与える可能性がある。その他tPAはアネキシンA2と結合して[[ミクログリア]]の活性化を行うことが示唆されている。これらの経路を通じてtPAは神経可塑性の調節に深く関わる(図1参照)。海馬スライスにおいて、tPA活性を阻害するかあるいはtPA遺伝子欠損マウスを用いるとlate phase long-term potentiation(L-LTP)が阻害される。tPA欠損マウスは[[能動的回避反応]]と[[ステップダウン型回避試験]]の成績の低下や新規空間と物体への反応の欠如、[[文脈付恐怖条件づけ]]のすくみの低下、[[小脳]]依存的な運動学習タスクの獲得の低下など学習タスクで障害を示した。<ref name="ref1" /> <ref name="ref3" />


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=== ニューロプシン(Neuropsin)  ===
=== ニューロプシン(Neuropsin)  ===


&nbsp; ニューロプシンはトリプシン様セリンプロテアーゼとして1995年に脳で同定された(図2,3)。脳において、ニューロプシンは海馬CA1-3の錐体細胞と外側扁桃体の神経細胞に高発現している。海馬スライスを用いた細胞外記録で、低濃度のニューロプシン(1-2.5 nM)を還流して[[シータ刺激]]を行うと、early-phase LTP(E-LTP)の著しい増強が見られる。ニューロプシンの基質として細胞接着因子[[L1]]CAMおよび[[EphB2受容体]]が同定されており、ニューロプシンによるL1CAMの分解は、NMDA受容体依存的なシナプス活動の増強を誘導する。EphB2受容体は、ニューロプシンによって切断され一方、扁桃体においてEphB2-NMDA受容体結合を阻害することからNMDA受容体の活性化を導き、不安関連行動を増強させる。   
&nbsp; ニューロプシンはトリプシン様セリンプロテアーゼとして1995年に脳で同定された(図2,3参照)。脳において、ニューロプシンは海馬CA1-3の錐体細胞と外側扁桃体の神経細胞に高発現している。海馬スライスを用いた細胞外記録で、低濃度のニューロプシン(1-2.5 nM)を還流して[[シータ刺激]]を行うと、early-phase LTP(E-LTP)の著しい増強が見られる。ニューロプシンの基質として細胞接着因子[[L1]]CAMおよび[[EphB2受容体]]が同定されており、ニューロプシンによるL1CAMの分解は、NMDA受容体依存的なシナプス活動の増強を誘導する。EphB2受容体は、ニューロプシンによって切断され一方、扁桃体においてEphB2-NMDA受容体結合を阻害することからNMDA受容体の活性化を導き、不安関連行動を増強させる。   


 ニューロプシンノックアウトマウスはE-LTPの障害と一致してモリス水迷路とY字迷路での海馬依存的な学習障害を示した<ref name="ref1" /><ref name="ref3" />。 [[Image:NP catalytic domainのコピー.jpg|thumb|133px|<b>図3.ニューロプシンの活性中心</b><br />Kishi T et al. The Journal of biological chemistry. 1999 274(7):4220-4]]  
 ニューロプシンノックアウトマウスはE-LTPの障害と一致してモリス水迷路とY字迷路での海馬依存的な学習障害を示した<ref name="ref1" /><ref name="ref3" />。 [[Image:NP catalytic domainのコピー.jpg|thumb|133px|<b>図3.ニューロプシンの活性中心</b><br />Kishi T et al. The Journal of biological chemistry. 1999 274(7):4220-4]]  
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== メタロ(金属)プロテアーゼ(メトジンシンプロテアーゼファミリー(Metzincin protease family))  ==
== メタロ(金属)プロテアーゼ(メトジンシンプロテアーゼファミリー(Metzincin protease family))  ==


&nbsp; マトリックスメタロプロテアーゼのスーパーファミリーとしてメトジンシンプロテアーゼファミリーと呼ばれている。[[細胞外マトリックス]]蛋白質(例えば、タイプⅠ、Ⅳ [[コラーゲン]]、[[ラミニン]]、フィブロネクチン等)を切断する。活性部位のメチオニン残基(Met)および亜鉛イオン(zinc ion)がペプチドの切断に重要である(図4,5)。
&nbsp; マトリックスメタロプロテアーゼのスーパーファミリーとしてメトジンシンプロテアーゼファミリーと呼ばれている。[[細胞外マトリックス]]蛋白質(例えば、タイプⅠ、Ⅳ [[コラーゲン]]、[[ラミニン]]、フィブロネクチン等)を切断する。活性部位のメチオニン残基(Met)および亜鉛イオン(zinc ion)がペプチドの切断に重要である(図4,5参照)。


=== マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)  ===
=== マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)  ===
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