「ケタミン」の版間の差分

2000年にイェール大学のJohn H. Krystal博士らは、うつ病患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験を実施し、ケタミンの抗うつ効果を科学的に証明した<ref name=Berman2000><pubmed></pubmed></ref> （5）。ケタミン投与後、精神病惹起作用や解離症状が出現し、1時間以内に消失した。その後、抗うつ効果がみられ、投与3日後でも確認された<ref name=Berman2000><pubmed></pubmed></ref> （5）。当初、この論文は注目されなかったが、2006年に米国精神衛生研究所（NIH/NIMH）のCarlos A. Zarate博士らが、治療抵抗性うつ病患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験を実施し、ケタミンの即効性抗うつ効果と持続（１週間以上）効果を報告した<ref name=Zarate2006><pubmed></pubmed></ref> （6）。興味深い事に、ケタミンは重度のうつ病患者の希死念慮・自殺願望にも即効性の効果がある事が報告された<ref name=Grunebaum2018><pubmed></pubmed></ref> （7）。その後、多くの研究グループによりケタミンの抗うつ効果および希死念慮抑制効果は追試された<ref name=Newport2015><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=Kishimoto2016><pubmed></pubmed></ref><ref name=Wilkinson2018><pubmed></pubmed></ref> （8-10）。欧米では、ケタミンの抗うつ効果は、気分障害研究の歴史において、過去60年間で最も大きな発見、あるいは精神医学分野ではクロルプロマジン以来の大発見と言われている<ref name=橋本謙二2020-11>橋本謙二 (2020). 難治性うつ病治療に対するケタミンへの期待. 医学のあゆみ 275, 495-499. </ref><ref name=橋本謙二2020-12>橋本謙二 (2020). 難治性うつ病の画期的治療薬として期待されるケタミン. 精神神経学雑誌 122, 473-480. </ref> （11,12）。しかしながら、ケタミンの問題点（投与直後の精神病惹起作用、解離症状、繰り返し投与による薬物依存など）が解決していないにも関わらず、米国のケタミンクリニックや病院では、難治性うつ病に対してケタミンの適応外使用が日常的に行われている<ref name=Sanacora2017><pubmed></pubmed></ref> （13）。

== ケタミンの光学異性体==

　ケタミンは不斉炭素を有するため、二つの光学異性体を有する。NMDA受容体への親和性は、(S)-ケタミンの方が(R)-ケタミンより3-4倍程度強いことは知られており<ref name=Domino2010><pubmed></pubmed></ref> （2）、ヨーロッパや中国では(S)-ケタミンは麻酔薬（麻酔作用は、NMDA受容体遮断作用が関与）として使用されている。一方、米国や日本では、(S)-ケタミンは麻酔薬として認可されていない。

　米国Johnson & Johnson社は、NMDA受容体への親和性が強い(S)-ケタミンの鼻腔内投与を難治性うつ病患者の追加投与として開発した。2016年に治療抵抗性うつ病患者に対する(S)-ケタミン（0.2 and 0.4 mg/kg）の静脈投与によるプラセボ対照二重盲検試験が報告された。(S)-ケタミンは即効性抗うつ効果を示したが、副作用の出現も大きかった<ref name=Singh2016><pubmed></pubmed></ref> （19）。その後、J&J社は、(S)-ケタミンの鼻腔内投与を難治性うつ病患者の追加投与として開発し、2019年に米国およびヨーロッパで承認された<ref name=Jauhar2019><pubmed></pubmed></ref><ref name=Kim2019><pubmed></pubmed></ref> （20,21）。しかしながら、副作用の問題から、(S)-ケタミンはリスク評価軽減戦略（Risk Evaluation and Mitigation Strategies, REMS）の下で使用しなければならなく、患者は点鼻薬を医師の診察室や医療機関において、自分で投与できるが、自宅に持って帰る事は禁止されている<ref name=橋本謙二2020-12></ref> （12）。さらに(S)-ケタミンの抗うつ効果に関する問題点も指摘されている<ref name=Horowitz2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Turner2019><pubmed></pubmed></ref> （22,23）。

=== (R)-ケタミン ===

　筆者は、2010年ごろからケタミンの抗うつ作用に対するNMDA受容体遮断作用の関与を疑っていた。うつ病の動物モデルを用いて、二つの光学異性体を比較すると、(R)-ケタミンが、(S)-ケタミンよりも抗うつ効果が強く、持続効果も長いことを報告した<ref name=Yang2015><pubmed></pubmed></ref><ref name=Zhang2014><pubmed></pubmed></ref> （24,25）。しかしながら、我々の論文はほとんど注目されなかった。2016年5月に、米国メリーランド大学や米国衛生研究所（NIH）のグループは、我々の論文の追試を行い、Nature誌に掲載した<ref name=Zanos2016><pubmed></pubmed></ref> （26）。この報告以来、多くの研究者が(R)-ケタミンの抗うつ効果に注目するようになった。両異性体の薬物動態には大きな差が無いことから、両異性体の抗うつ効果の差は、薬物動態の寄与は低いと考えられた。NMDA受容体への親和性は、(S)-ケタミンの方が(R)-ケタミンより3-4倍程度強いことから、ケタミンの抗うつ作用には、NMDA受容体以外の関与があると思われる<ref name=Hashimoto2019><pubmed></pubmed></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=橋本謙二2020-18></ref> （14-18）。

　2020年にブラジルの研究者が、治療抵抗性うつ病患者を対象とした(R)-ケタミン（0.5 mg/kg）のオープンラベルの予備試験を報告した。(R)-ケタミンは、静脈投与1時間後には強力な抗うつ効果を示し、1週間後でも確認された。興味深い事に、(R)-ケタミンの投与量は、上記の(S)-ケタミンの投与量（0.2 and 0.4 mg/kg）<ref name=Singh2016><pubmed></pubmed></ref> （19）より高いにも関わらず、解離症状などの副作用は殆ど観察されなかった<ref name=Leal2020><pubmed></pubmed></ref> （27）。(R)-ケタミンの即効性抗うつ効果と副作用については、今後、大規模な臨床試験が必要であろう。

　ケタミンはうつ病患者において即効性抗うつ作用および希死念慮低下作用を示すが、ケタミンの副作用は臨床応用を考えた場合、解決すべき大きな課題である。精神病惹起作用の指標である運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、場所嗜好性試験、前頭皮質におけるパルブアルブミン陽性細胞の低下は、(S)-ケタミンの単回投与および繰り返し投与で起きるが、(R)-ケタミンでは起きなかった<ref name=Yang2015><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=Chang2019><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2016><pubmed></pubmed></ref> （25,28,29）。 (S)-ケタミンや(R,S)-ケタミンの投与では、ラット脳梁膨大後部皮質における熱ストレス蛋白（神経障害マーカー）の誘導が起きるが、(R)-ケタミンの投与では起きなかった<ref name=Tian2018><pubmed></pubmed></ref> （30）。浜松ホトニクス社との無麻酔サルPETを用いた研究から、(R)-ケタミンの静脈投与は、ドパミンD2受容体に影響を与えないが、(S)-ケタミンの静脈投与はドパミンD２受容体を有意に低下することを報告した<ref name=Hashimoto2017><pubmed></pubmed></ref> （31）。この結果は、(S)-ケタミン投与により、前シナプスからドパミン放出が起きていることを示しており、ヒトにおける(S)-ケタミン静脈投与後の精神病惹起作用および解離症状<ref name=Singh2016><pubmed></pubmed></ref> （19）と関連していると思われる。このように、ケタミンの副作用は、主にNMDA受容体が関与していることから、NMDA受容体への親和性が低い(R)-ケタミンは(R,S)-ケタミンや(S)-ケタミンより副作用の少ない安全な抗うつ薬として期待される<ref name=橋本謙二2020-11></ref><ref name=橋本謙二2020-12></ref> （11,12）。

　1997年に健常者を対象としたケタミン異性体の報告がスイスから発表された。この論文では、(S)-ケタミンは健常者において精神病惹起作用や解離症状を引き起こすが、同じ投与量の(R)-ケタミンはこのような症状を引き起こさず、逆にリラックスな症状をもたらしたことを報告した<ref name=Vollenweider1997><pubmed></pubmed></ref> （32）。このようにケタミンの副作用は、主に(S)-ケタミンが寄与しており、(R)-ケタミンの寄与は低いと報告されている<ref name=Zanos2018><pubmed></pubmed></ref> （33）。

　以上の結果より、(R)-ケタミンは副作用の少ない即効性抗うつ薬になると期待されている<ref name=Hashimoto2016><pubmed></pubmed></ref><ref name=Hashimoto2019><pubmed></pubmed></ref><ref name=Hashimoto2020><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=橋本謙二2020-35>橋本謙二 (2020). 即効性抗うつ薬(R)-ケタミン:千葉大学から世界へ. Medical Science Digest 46, 70-71. </ref> （14-16,34,35）。現在、米国Perception Neuroscience社が米国FDAの承認に向けた臨床治験を実施している<ref name=Hashimoto2019><pubmed></pubmed></ref> （14）。

== ケタミンの抗うつ作用機序 ==

===mechanistic target of rapamycin系 ===

　2010年に米国イェール大学のRonald S. Duman博士らは、ケタミンの抗うつ作用に細胞内mechanistic target of rapamycin (mTOR)系が関与している事を報告した<ref name=Hashimoto2019><pubmed></pubmed></ref> （36）。一方、ケタミンの抗うつ作用にmTOR系が関与しないという反論も報告された<ref name=Zanos2016><pubmed></pubmed></ref>  <ref name=Autry2011><pubmed></pubmed></ref> （26,37）。筆者らは、mTOR系は(S)-ケタミンの抗うつ作用には関与するが、(R)-ケタミンの抗うつ作用には関与しないことを報告した<ref name=Yang2018><pubmed></pubmed></ref> （38）。2020年に、イェール大学の同グループは、mTORの阻害薬ラパマイシンが、治療抵抗性うつ病患者に対するケタミンの抗うつ効果をブロックせず、逆に増強することを発表した<ref name=Yang2018><pubmed></pubmed></ref> （39）。ケタミンの抗うつ作用におけるmTOR系の役割については、今後詳細に検討する必要がある。

=== 脳由来神経栄養因子 ===

　2011年に、米国サウスウェスタン大学のLisa M. Monteggia博士らは、ケタミンの抗うつ効果には、脳由来神経栄養因子（BDNF: brain-derived neurotrophic factor）が関与していることを報告した<ref name=Abdallah2020><pubmed></pubmed></ref> （37）。筆者らも、二つのケタミン異性体の抗うつ効果は、TrkB受容体拮抗薬でブロックされることから、BDNF-TrkB系が重要であることを報告した<ref name=Yang2015><pubmed></pubmed></ref> （25）。ケタミンの抗うつ作用におけるBDNF-TrkB系の役割は、多くの研究グル-プから追試されており、ケタミンの持続効果（1週間以上持続）に関与していると推測されている。。

=== トランスフォーミング成長因子 ===

　2020年に、筆者らはRNA-seq解析を用いて、ケタミン異性体の抗うつ効果の差に、トランスフォ-ミング成長因子β1 (TGF-β1)が関与していることを報告した<ref name=Zhang2020><pubmed></pubmed></ref> （40）。興味深い事に、TGF-β1がうつ病モデルにおいて即効性抗うつ効果と持続効果を有することを報告した<ref name=Zhang2020><pubmed></pubmed></ref> （40）。

2016年に米国メリーランド大学と米国衛生研究所のグループが、ケタミンの抗うつ効果は、ケタミン自体でなく、(R)-ケタミンから代謝される(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン（HNK: hydroxynorketamine）である事をNature誌に報告した<ref name=Zanos2016><pubmed></pubmed></ref> （26）。この論文では、(2R,6R)-HNKは主代謝物でないにも関わらず、ケタミンと同じ投与量（10 mg/kg）で抗うつ効果が認められている<ref name=Zanos2016><pubmed></pubmed></ref> （26）。一方、筆者らは(2R,6R)-HNKの生成はケタミンの抗うつ効果には必須でないことを報告した<ref name=Chang2018><pubmed></pubmed></ref><ref name=Shirayama2018><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yamaguchi2018><pubmed></pubmed></ref><ref name=Yang2017><pubmed></pubmed></ref><ref name=Zhang2018><pubmed></pubmed></ref><ref name=Zhang2018><pubmed></pubmed></ref> （41-46）。2019年に、米国メリーランド大学と米国衛生研究所のグループは、(2R,6R)-HNKの生成は（R）-ケタミンの作用に一部関与しているかもしれないと修正した<ref name=Zanos2019><pubmed></pubmed></ref> （47）。2020年に同グループは治療抵抗性うつ病患者を対象とした臨床試験において、ケタミンの抗うつ効果と血液中(2R,6R)-HNK濃度との間には負の相関があることを報告した。すなわち、彼らの仮説と逆の結果であった<ref name=Zanos2019><pubmed></pubmed></ref> （48）。この論文報告に対して、イェール大学のChadi G. Abdallah博士は、コメント「Is this the end of the HNK pipeline?」を発表した<ref name=Farmer2020><pubmed></pubmed></ref> （49）。米国衛生研究所のCarlos Zarate博士らが、(2R,6R)-HNKの臨床試験を計画しているので、うつ病患者での結果が楽しみである。