「シナプスタグ仮説」の版間の差分

　シナプスタグとは、新規タンパク質合成に依存する後期シナプス可塑性が起きるシナプスを決定する入力依存的な仕組みで、仮説として提案され^[1,2]、近年実証された^[3]。  

[[Image:図2連合性後期可塑性.jpg|thumb|500px|'''図2. 連合性後期可塑性'''<br>太矢印でS1に後期可塑性を起こす刺激、細矢印でS2に初期可塑性を起こす刺激を与えた。S1の集合シナプス後電位の時間変化が実線、S2のものが破線。]]

　二経路実験で、S1に後期長期増強を起こす刺激を与えた後、タンパク質合成を阻害した状態でS2に初期長期増強を起こす刺激を与えた場合も、両経路に後期長期増強が見られた（図3）。つまり、S2シナプス近傍の局所合成は不要であること、及び、S1刺激で合成されたタンパク質がS2シナプスに運ばれたことを示している。細胞体で合成されたタンパク質は全てのシナプスに使用のチャンスがある状態で輸送されることになるので、メイル仮説は否定される。一方、シナプスタグ仮説によれば、細胞体で合成されたシナプスタンパク質は輸送途上では目的地を持たず全ての樹状突起を輸送されており、シナプスタグが活性化したシナプスに取り込まれて機能する。この実験結果は、S1とS2の両シナプスではシナプスタグが活性化しているので新規合成タンパク質が機能し後期可塑性が発現したと説明できる。FreyとMorrisらは更にS1とS2の順番を入れ替える実験を行い、S2の弱い刺激の後でタンパク合成を起こしても連合性後期長期増強が起きることも見出した^[4]。  

[[Image:図3シナプスタグ仮説.jpg|thumb|500px|'''図3．'''四角の時点でタンパク質合成阻害剤を与えてもS1S2経路ともに後期可塑性がおきた。この結果はシナプスタグ仮説を支持する。]]

　シナプスタグ仮説の実証のために、ラット海馬培養神経細胞において仮説が示唆するような動きをするタンパク質があるかどうか調べた。すると、細胞体を出発したVesl-1S (Homer-1a) タンパク質は全ての樹状突起を輸送されるがスパイン内には入らず、NMDA受容体刺激があったシナプスにだけ入ることが観察された^[3]。Vesl-1Sは後期長期増強時に細胞体で発現誘導されるタンパク質で、シナプス部long-form Veslタンパク質が作るネットワークを壊すことでシナプス可塑性を起こすきっかけを作るとされる最初期遺伝子産物である ^[5]。Vesl-1Sタンパク質の樹状突起からスパイン内への移動がシナプス入力により制御されていることはシナプスタグの上記性質を全て満たしており、シナプスタグという仕組みが実証された。 しかし、シナプスタグの分子的実体や、活性化のシグナル等は不明なままである。二経路実験は更に、連合性後期可塑性成立に関与する分子として、PKM zeta^[6]、 PKA、 MEK1/2、 CaMKⅡ^[7]、neuropsin^[8] など明らかにした。一般に後期可塑性は、少なくとも、先行する初期可塑性、新規タンパク質合成、シナプスタグ機構、シナプス部での新規タンパク質の機能発現等の複数の内部過程により起きると考えられている。二経路実験ではこれら複数の過程を経た最終結果である連合性可塑性の有無を測定するので、ある分子が連合性後期可塑性に必要だとしても、それがシナプスタグの仕組みに関与するかどうかを二経路実験から決定することはできない。この問題はシナプスタグの定義や後期可塑性の表現機構に直結しており、現時点ではこの区別は難しい。 細胞体で合成され樹状突起を非特異的に輸送されるタンパク質は、シナプス部での機能に先立ってシナプスに取り込まれる (capture)。この二つの過程を分けてsynaptic tagging and capture という語が用いられることがある。[3]の結果は、Capture が入力特異的に起きるということなので、capture がtaggingの機能を持つとも言える。一方、captureされたタンパク質が機能して可塑性を起こすために、シナプス部、特にPSD部の分子集合体の修飾が必要ならば、この修飾もシナプスタグである。Frey とMorrisの初期の実験で考えられたsensitization 仮説はこの方向の考え方であった^[4]。後期可塑性に伴って新規に発現誘導される遺伝子は少なくとも 100 近くに及ぶ^[9]。新規タンパク質の機能やシナプス部への局在・活性化の機構はタンパク質毎に異なるだろうから、シナプスタグはタンパク質毎に異なる仕組みである可能性が考えられる。局所合成によりシナプス内の環境が調節された後に、最初期遺伝子産物群、さらに遅れてやってくる遺伝子産物群などが作用することで可塑性が起きると考えれば、captureとtaggingは入れ子構造になるので厳密に区別できないのではないだろうか。  

　後期シナプス可塑性に必要な新規タンパク質の一部は、樹状突起やスパインに局在するmRNAを用いて合成される。ラット海馬で二経路実験を用いた測定では連合性可塑性に局所合成は必要ではないが^[1]、条件によってはPKM zetaなどの局所合成に依存している^[10]。<br>  

　局所合成はアメフラシでは後期可塑性の主要なメカニズムと考えられシナプスタグに相当する仕組みも報告されている^[11]。<br>  

　シナプス可塑性の入力特異性は厳密ではなく、周囲のシナプスが影響を受けることが報告されている^[12]。局所合成されシグナル伝達を担う分子が一定のコンパートメント内のシナプスに影響を与えると、コンパートメント単位での可塑性clustered plasticityが起きる可能性があり、実験的にも確認されている^[13,14]。

　後期可塑性を起こす強いシナプス入力があった細胞内で、活動の低かったシナプスには特異的に後期長期抑圧がおきる。これにはArc/Arg3.1タンパク質が関与しており、カルシウム活動が低くカルモジュリンが活性化していないシナプスではカルシウムカルモジュリン依存性キナーゼⅡβがArc/Arg3.1タンパク質を結合し蓄積することが可塑的変化を起こす「逆シナプスタグ」として働き、その結果GluR1受容体の表面発現が減少する長期抑圧が起きることが報告されている ^[15]。  

　二つの海馬依存的行動タスクを、一つは短期記憶を作るような条件で、他方は長期記憶を作るような条件を用いて、同時にトレーニングすると、両タスクで長期記憶が形成された^[16]。二経路実験をそのまま行動実験に移したような実験パラダイムなので、この連合性長期記憶を起こす仕組みはbehavioral tagと呼ばれている。二つの記憶をコードする細胞集成体に共通して活動する細胞があることが前提になると考えられるが、詳細は分かっていない。 <br>

　海馬で獲得された記憶の一部は時間が経つと想起に海馬活動が不要になり、皮質の活動により想起されるようになる。この移行をシステム固定化、皮質依存になった記憶を遠隔記憶と言う。システム固定化の仕組みの詳細はまだ不明だが、初めに海馬が各モダリティ担当の皮質に情報を送り返し、遠隔記憶の想起時に活動する神経回路網を皮質に作ると考えられる。この時、複数の皮質に分散したシステム固定化後の記憶が一つの記憶として想起できるためには、これらが目印によってつながっている必要がある。この目印が「タグ」という言葉で表現されている^[17]。  

1. U. Frey, R. G. M. Morris, Nature 385, 533 (1997). <br>