「モノアミン仮説」の版間の差分

英語名： monoamine hypothesis　独：Monoamin-Hypothese　仏：hypothèse monoaminergique  

　1956年スイスの精神科医Kuhnは[[イミプラミン]]を[[うつ病]]患者に用い、イミプラミンが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にイミプラミンは抗うつ薬として発売された。発売当時、イミプラミンの作用機序は知られておらず、[[モノアミン酸化酵素]] (monoamine oxydase, MAO)阻害作用も極めて弱かった。イミプラミンが強力なノルアドレナリン[[再取り込み]]阻害作用をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。イミプラミンの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が低下しているという仮説が提案された<ref name="ref1"><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物である[[メトキシヒドロキシフェニルグリコール]] (methoxyhydroxyphenyl glycol, MHPG)の尿中あるいは[[髄液]]中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。  

　イミプラミンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬をラットに慢性投与すると脳内のβ[[アドレナリン受容体]]数の減少（[[Down-regulation]]）が起きることから、抗うつ薬の急性投与でも惹起される細胞外ノルアドレナリン濃度増加作用よりもdown-regulationのほうが抗うつ薬の作用機序としてふさわしいのではないかというdown-regulation仮説も1970年代に提案された<ref>'''Sulser F'''<br>New perspectives on the mode of action of antidepressant drugs<br>''Trends Pharmacol Sci'' 1:92-94, 1979</ref>。但し、現在主力の抗うつ薬である[[選択的セロトニン再取り込み阻害剤]]（SSRI）や[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]]（SNRI）はβアドレナリン受容体数の減少を惹起しない。  

　成人以降、神経細胞が増殖することはなく、減るばかりであると信じられていたが、成人でも[[海馬]][[歯状回]][[顆粒細胞層]]、[[脳室下帯]]で神経細胞が幹細胞から増殖・分化していることが1990年代に明らかになった。特に海馬歯状回における[[神経新生]]は[[ストレス]]や[[副腎皮質ホルモン]]で減少し、抗うつ薬の慢性投与や[[電気けいれん療法]]の反復で増加することが実験的に明らかになり、神経新生は抗うつ薬の作用機序として注目されるようになった<ref><pubmed> 11750177 </pubmed></ref>。うつ病の動物モデルでは神経新生が減少し、抗うつ薬慢性投与で回復することが示唆されている。  

　最近のMRI研究では[[大うつ病性障害]]患者の海馬体積が健常者よりも小さいことが報告されており、神経新生減少との関連も示唆されている。抗うつ薬による海馬の細胞外ノルアドレナリン濃度の増加はβアドレナリン受容体を刺激し、[[Gs]]タンパク質を介して[[CAMP]]を増加させ、核内の[[CAMP response element binding protein]] (CREB)を[[リン酸化]]（活性化）し、海馬の新生細胞数を増加させる機序が動物実験で明らかとなった<ref><pubmed> 11750177 </pubmed></ref>。すなわち、神経新生仮説はノルアドレナリン仮説の発展型であると言えるかもしれない。

　ノルアドレナリン仮説の項目でも述べたが、最近はSSRIの慢性投与が動物実験で海馬の神経新生を促進することが報告され、SSRIの作用機序として注目されている。SSRIの神経新生に対する効果も、セロトニンを介していると考えられている<ref><pubmed> 12907793 </pubmed></ref>。  

　初期の頃よりドーパミンとノルアドレナリンをあわせた[[カテコールアミン]]機能の低下がうつ病で想定されていたが<ref name="ref1" /><ref name="ref3"><pubmed> 4587067 </pubmed></ref>、その後特にノルアドレナリンのうつ病における役割が注目される様になった。しかし、モノアミン系の項目でも述べたように、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬は前頭葉で細胞外ドーパミン濃度を増加させ、[[ブプロピオン]]やモノアミン酸化酵素阻害薬など海外で使用されている抗うつ薬は脳全体で細胞外ドーパミン濃度を増加させる。さらに、脳脊髄液中の[[ホモバニリン酸]] (homovanilic acid, HVA、ドーパミンの代謝物)濃度がうつ病患者で低値であること、[[パーキンソン病]]の治療薬である[[D2受容体|D₂受容体]]アゴニストがうつ病治療に有効であること、などからうつ病では脳内ドーパミン機能が低下し、その機能低下が是正されることによりうつ病症状が改善するという仮説が提案されている<ref><pubmed> 16413172 </pubmed></ref><ref>'''井上　猛'''<br>気分障害におけるドーパミンの役割<br>気分障害の薬理・生化学―総括と新たなる挑戦―<br>''医薬ジャーナル''、東京、2012（印刷中）</ref>。  

　ラットを用いた不安の動物モデルである、[[恐怖条件付け]]はセロトニン系抗不安薬の薬理作用の解明に有用なモデルであり、恐怖条件付けにおいてセロトニン系抗不安薬が抗不安作用を鋭敏に示すこと、SSRIの作用部位は[[扁桃体]][[基底核]]の[[グルタミン酸]]神経であること、などが明らかになってきた<ref name="ref4" />。すなわち、SSRIと5-HT_1A受容体アゴニストは5-HT_1A受容体などを介して扁桃体の神経活動を減弱し、不安・恐怖を減弱すると考えられる。恐怖条件付けの発現過程では[[内側前頭前野]]におけるセロトニン放出がまず活性化されるが、恐怖に繰り返しさらされると扁桃体のセロトニン放出も活性化する。扁桃体のセロトニン放出活性化は不安・恐怖症状を惹起するというよりは、不安・恐怖症状を緩和しようという生体側の反応であり、セロトニン系抗不安薬は扁桃体に投射するセロトニン系の機能を増強して不安・恐怖を減弱すると考えられる。

　「過剰なドーパミン放出に伴うグルタミン酸放出増加とその反復の結果，[[NMDA型グルタミン酸受容体]]機能低下が惹起される」という「dopamine to glutamate仮説」も最近提案されている<ref>'''安部川智浩, 伊藤侯輝, 仲唐安哉, 小山司'''<br>統合失調症病態モデル動物の開発<br>''精神神経学雑誌''114:81-98, 2012</ref>。  

== 関連項目 ==

 

*[[双極性障害]]  

*[[うつ病]]  

*[[気分障害]]  

*[[不安障害]]  

*[[統合失調症]]  

*[[モノアミン]]  

*[[モノアミン系]]  

*[[ドーパミン]]  

*[[ノルアドレナリン]]  

*[[セロトニン]]  

*[[セロトニン神経系]]