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「モノアミン仮説」の版間の差分
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1956年スイスの精神科医Kuhnは[[イミプラミン]]を[[うつ病]]患者に用い、イミプラミンが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にイミプラミンは抗うつ薬として発売された。発売当時、イミプラミンの作用機序は知られておらず、[[モノアミン酸化酵素]] (monoamine oxydase, MAO)阻害作用も極めて弱かった。イミプラミンが強力なノルアドレナリン[[再取り込み]]阻害作用をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。イミプラミンの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が低下しているという仮説が提案された<ref name="ref1"><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物である[[メトキシヒドロキシフェニルグリコール]] (methoxyhydroxyphenyl glycol, MHPG)の尿中あるいは[[髄液]]中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。 | 1956年スイスの精神科医Kuhnは[[イミプラミン]]を[[うつ病]]患者に用い、イミプラミンが抗うつ作用を持つことを見出した<ref><pubmed> 13583250 </pubmed></ref>。その後追試が各国で行われ、日本では1959年にイミプラミンは抗うつ薬として発売された。発売当時、イミプラミンの作用機序は知られておらず、[[モノアミン酸化酵素]] (monoamine oxydase, MAO)阻害作用も極めて弱かった。イミプラミンが強力なノルアドレナリン[[再取り込み]]阻害作用をもつことは、後に米国の研究者らによって明らかにされた<ref><pubmed> 14254430 </pubmed></ref>。その後開発された様々な抗うつ薬の多くはノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する。イミプラミンの作用機序から、うつ病では中枢ノルアドレナリン機能が低下しているという仮説が提案された<ref name="ref1"><pubmed> 5319766 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンの代謝物である[[メトキシヒドロキシフェニルグリコール]] (methoxyhydroxyphenyl glycol, MHPG)の尿中あるいは[[髄液]]中濃度をうつ病患者で測定し、健常者と比べて低下しているという報告もあるが、変わらないという報告もあり、うつ病患者の脳内でノルアドレナリン機能が低下しているのかどうかについてはまだ確認されていない。 | ||
イミプラミンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬をラットに慢性投与すると脳内のβ[[アドレナリン受容体]]数の減少（[[Down-regulation]]）が起きることから、抗うつ薬の急性投与でも惹起される細胞外ノルアドレナリン濃度増加作用よりもdown-regulationのほうが抗うつ薬の作用機序としてふさわしいのではないかというdown-regulation仮説も1970年代に提案された<ref>'''Sulser | イミプラミンなどのノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有する抗うつ薬をラットに慢性投与すると脳内のβ[[アドレナリン受容体]]数の減少（[[Down-regulation]]）が起きることから、抗うつ薬の急性投与でも惹起される細胞外ノルアドレナリン濃度増加作用よりもdown-regulationのほうが抗うつ薬の作用機序としてふさわしいのではないかというdown-regulation仮説も1970年代に提案された<ref>'''F Sulser'''<br>New perspectives on the mode of action of antidepressant drugs<br>''Trends Pharmacol Sci'' 1:92-94, 1979</ref>。但し、現在主力の抗うつ薬である[[選択的セロトニン再取り込み阻害剤]]（SSRI）や[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]]（SNRI）はβアドレナリン受容体数の減少を惹起しない。 | ||
成人以降、神経細胞が増殖することはなく、減るばかりであると信じられていたが、成人でも[[海馬]][[歯状回]][[顆粒細胞層]]、[[脳室下帯]]で神経細胞が幹細胞から増殖・分化していることが1990年代に明らかになった。特に海馬歯状回における[[神経新生]]は[[ストレス]]や[[副腎皮質ホルモン]]で減少し、抗うつ薬の慢性投与や[[電気けいれん療法]]の反復で増加することが実験的に明らかになり、神経新生は抗うつ薬の作用機序として注目されるようになった<ref><pubmed> 11750177 </pubmed></ref>。うつ病の動物モデルでは神経新生が減少し、抗うつ薬慢性投与で回復することが示唆されている。 | 成人以降、神経細胞が増殖することはなく、減るばかりであると信じられていたが、成人でも[[海馬]][[歯状回]][[顆粒細胞層]]、[[脳室下帯]]で神経細胞が幹細胞から増殖・分化していることが1990年代に明らかになった。特に海馬歯状回における[[神経新生]]は[[ストレス]]や[[副腎皮質ホルモン]]で減少し、抗うつ薬の慢性投与や[[電気けいれん療法]]の反復で増加することが実験的に明らかになり、神経新生は抗うつ薬の作用機序として注目されるようになった<ref name="ref4"><pubmed> 11750177 </pubmed></ref>。うつ病の動物モデルでは神経新生が減少し、抗うつ薬慢性投与で回復することが示唆されている。 | ||
最近のMRI研究では[[大うつ病性障害]]患者の海馬体積が健常者よりも小さいことが報告されており、神経新生減少との関連も示唆されている。抗うつ薬による海馬の細胞外ノルアドレナリン濃度の増加はβアドレナリン受容体を刺激し、[[Gs]]タンパク質を介して[[CAMP]]を増加させ、核内の[[CAMP response element binding protein]] (CREB)を[[リン酸化]] | 最近のMRI研究では[[大うつ病性障害]]患者の海馬体積が健常者よりも小さいことが報告されており、神経新生減少との関連も示唆されている。抗うつ薬による海馬の細胞外ノルアドレナリン濃度の増加はβアドレナリン受容体を刺激し、[[Gs]]タンパク質を介して[[CAMP]]を増加させ、核内の[[CAMP response element binding protein]] (CREB)を[[リン酸化]]（活性化）し、海馬の新生細胞数を増加させる機序が動物実験で明らかとなった<ref name="ref4">。すなわち、神経新生仮説はノルアドレナリン仮説の発展型であると言えるかもしれない。 | ||
=== セロトニン仮説 === | === セロトニン仮説 === | ||