「抗うつ薬」の版間の差分

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　現在使用されている抗うつ薬は、[[モノアミン酸化酵素]] (monoamine oxidase, MAO)を阻害することにより[[シナプス間隙]]の[[神経伝達物質]]である[[モノアミン]]を増加させる[[MAO阻害薬]]、モノアミンの[[トランスポーター]]を阻害することによりモノアミンを増加させる[[三環系抗うつ薬]]、[[四環系抗うつ薬]]、[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]] (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)、[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]] (serotonin & norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI)、四環系抗うつ薬から派生したものの、モノアミンの遊離を促進させることによりモノアミンを増加させる特徴も持つ[[ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬]] (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)に大別される。

== 歴史  ==

　1950年代、[[wikipedia:ja:抗結核薬|抗結核薬]]の[[イプロニアジド]] (iproniazid)が使用された結核患者の中に、気分高揚や過活動を呈する患者がみられ、その後、同剤に抗うつ効果をあることが明らかになった。イプロニアジドが、MAOを阻害する薬理作用を有していたため、同様の薬理作用を持つMAO阻害薬が、抗うつ薬として開発されていった。三環系抗うつ薬の[[イミプラミン]] (imipramine)は、抗精神病作用を有する[[フェノチアジン]]系の薬剤として開発されていたが、治験段階で抗うつ効果があることが偶然発見され、その後、イミプラミンに、[[ノルアドレナリン]]や[[セロトニン]]トランスポーターの阻害作用があることが判明し、それを契機に三環系抗うつ薬が開発されていった。その後、セロトニンやノルアドレナリントランスポーターへの阻害作用に選択性をもったSSRIやSNRIが開発されている。なお、ノルアドレナリントランスポーターは、前頭葉ではドーパミンも輸送しているため、ノルアドレナリントランスポーター阻害作用を有する薬剤の投与により、前頭葉ではドーパミンも増加する。

　うつ病患者の血漿BDNF濃度は、健常者と比較して低下しており、うつ状態を招く様々なストレスはBDNFの発現を低下させ、抗うつ薬は逆に発現を上昇させることが報告されているが<ref><pubmed>18571629</pubmed></ref>)、必ずしも再現性をもって報告されておらず、抗うつ薬の治療効果は、どのような機序によりもたらされるのか、未だ特定されていない。

 

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| [[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]] ([[SSRI]])  

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　最初に発見され、臨床的に有効であった抗うつ薬はMAO阻害薬 (Monoamine oxidase inhibitor)である。MAOにはA型(MAO-A)およびB型(MAO-B)の2種類のサブタイプが存在し、MAO-Aは、モノアミンを優先的に代謝し、MAO-Bは、[[フェニルエチラミン]] (phenylethylamine)のような微量アミンを代謝すると考えられており、ノルアドレナリンやドーパミン神経細胞にMAO-AおよびMAO-Bが含まれている。

　三環系抗うつ薬は、様々な神経伝達物質の受容体やトランスポーターへの作用を有している。ノルアドレナリンおよびセロトニントランスポーターを阻害することが中心的な薬理作用であるが、[[アセチルコリン]]受容体、[[アドレナリン]][[ノルアドレナリン#受容体|&alpha;1受容体]]、[[ヒスタミン]][[H1受容体]]などへの作用も強く、抗うつ効果は強いものの、副作用の出現しやすさや過量服薬時の致死性の高さから、現在は使用される症例は限定的になってきている。

　TCAと同様に、SSRIおよびSNRIと神経伝達物質のトランスポーターや受容体との作用は、薬剤中のアミノ基と、トランスポーターや受容体の[[カルボキシル基]]との酸塩基相互作用が関与していると考えられている。SSRIおよびSNRIは、[[シタロプラム]] (citalopram)等の一部を除き、[[第1級アミン]]ないし第2級アミンであり、第3級アミンである三環形抗うつ薬と比較して各種神経伝達物質の受容体、トランスポーターへの作用は弱く、副作用が比較的少ないとされている。また、過量服用した際の致死性も低いことから、現在ではSSRIおよびSNRIが、うつ病治療の第一選択薬となっている。

== その他の抗うつ薬  ==

　現在の抗うつ薬による初回治療の[[寛解]]率は40％程度であり<ref name="ref1"><pubmed>22008447</pubmed></ref>、セロトニンおよびノルアドレナリン系の増強とは直接関連しない抗うつ薬の開発が待たれている。

=== ドーパミン関連  ===

　うつ病患者では、脳脊髄液中のドーパミン代謝差物である[[ホモバニリン酸]] (homovanillic acid,HVA）の濃度が低く、中枢ドーパミン機能の低下が示唆されており、[[パーキンソン病]]の治療に使用される、[[ブロモクリプチン]] (bromocriptine)、[[プラミペキソール]] (pramipexole)などのドーパミン[[作動薬]]の難治性うつ病に対する有効性が報告されている<ref name="ref2"><pubmed>10812530</pubmed></ref> <ref name="ref3"><pubmed>2404964</pubmed></ref>。[[ブプロピオン]] (bupropion)は、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポーター阻害作用をもち、ドーパミン系の増強効果を有している抗うつ薬であり、海外ではうつ病治療に導入されている。

=== メラトニン関連  ===

　モノアミントランスポーターの阻害とは関連しない新規抗うつ薬として、[[アゴメラチン]] (agomelatine)がヨーロッパでは臨床導入されている。アゴメラチンは、[[メラトニン1]]およびメラトニン2受容体への作用と5HT_2C受容体の阻害作用をもち，抗うつ効果の作用機序としては、メラトニン受容体への作用による睡眠リズムの改善、5-HT_2C受容体阻害作用によるノルアドレナリンおよびドーパミンの増加が想定されている<ref name="ref4"><pubmed>18827285</pubmed></ref>。

=== グルタミン酸神経作用薬関連  ===

　うつ病患者では[[グルタミン酸]]神経系の異常が示唆されており、非競合的[[NMDA受容体|NMDA型グルタミン酸受容体]]阻害作用を有する[[ケタミン]] (ketamine)や<ref name="ref5"><pubmed>10686270</pubmed></ref>、競合的NMDA受容体阻害作用を有する[[アマンタジン]] (amantadine)のうつ病に対する有効性が報告されていることもあり<ref name="ref6"><pubmed>12858143</pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体に作用する抗うつ薬の開発が期待されている。

=== 視床下部 - 下垂体 - 副腎皮質系関連  ===

　[[ストレス]]の生体反応と[[視床下部―下垂体―副腎皮質系]]（hypothalamo- pituitary-adrenal axis: HPA 系）の関係は、従来より研究されており、うつ病患者では、[[コルチゾール]][[概日リズム]]の異常、コルチゾール過剰分泌、[[ACTH]]投与によるコルチゾール過分泌、[[コルチコトロピン放出ホルモン]]の過分泌、[[デキサメサゾン]]抑制試験のコルチゾール反応性低下などが指摘されている。デキサメタゾン (dexamethasone)の短期間投与による抗うつ効果や、[[メチラポン]] (metyrapone)、[[ケトコナゾール]] (ketoconazole)などのグルココルチコイド受容体阻害薬の抗うつ効果が報告<ref name="ref7"><pubmed>10511017</pubmed></ref>されており、グルココルチコイドに関連した抗うつ薬の開発が期待されている。