39
回編集
「電位依存性カルシウムチャネル」の版間の差分
ナビゲーションに移動
検索に移動
細
編集の要約なし
細編集の要約なし |
細編集の要約なし |
||
| 7行目: | 7行目: | ||
== 分類、構造、発現<br> == | == 分類、構造、発現<br> == | ||
VDCCは、形質膜の脱分極を感知して活性化開口し、細胞外から細胞内へCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるイオンチャネルであり、細胞の電気的興奮をCa<sup>2+</sup>依存的な生理応答に変換する役割を担う。開口する電位によりVDCCは、高電位 (~−20 mV)で活性化するL型 (Ca<sub>v</sub>1)および非L型 (Ca<sub>v</sub>2) と低電位 (~−60 mV) で活性するT型 (Ca<sub>v</sub>3) に大別される<ref><pubmed> 6087159 </pubmed></ref>< | VDCCは、形質膜の脱分極を感知して活性化開口し、細胞外から細胞内へCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるイオンチャネルであり、細胞の電気的興奮をCa<sup>2+</sup>依存的な生理応答に変換する役割を担う。開口する電位によりVDCCは、高電位 (~−20 mV)で活性化するL型 (Ca<sub>v</sub>1)および非L型 (Ca<sub>v</sub>2) と低電位 (~−60 mV) で活性するT型 (Ca<sub>v</sub>3) に大別される<ref><pubmed> 6087159 </pubmed></ref><ref><pubmed>2582115</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed> 16382099</pubmed></ref>。高電位活性化型のVDCCは、α<sub>1</sub>、α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットから成るヘテロ4量体を形成すると考えられている (図1)。<br> | ||
=== α<sub>1</sub>サブユニット<br> === | === α<sub>1</sub>サブユニット<br> === | ||
電位センサーとチャネル孔を有するα<sub>1</sub>サブユニットは、おおよそ2000アミノ酸残基からなるタンパク質であり、膜貫通領域S1~S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI~IV) (図2)。S5領域とS6領域の間がCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。α<sub>1</sub>サブユニットは10種類の異なる遺伝子Ca<sub>v</sub>によりコードされて、電気生理学的特性や薬理学的特性による機能分類 (L, P/Q, N, R, T) に対応付けられている (図3、4)< | 電位センサーとチャネル孔を有するα<sub>1</sub>サブユニットは、おおよそ2000アミノ酸残基からなるタンパク質であり、膜貫通領域S1~S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI~IV) (図2)。S5領域とS6領域の間がCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。α<sub>1</sub>サブユニットは10種類の異なる遺伝子Ca<sub>v</sub>によりコードされて、電気生理学的特性や薬理学的特性による機能分類 (L, P/Q, N, R, T) に対応付けられている (図3、4)<ref name=ref4><pubmed>21746798</pubmed></ref>。<br> | ||
==== Ca<sub>v</sub>1 (L型)<br> ==== | ==== Ca<sub>v</sub>1 (L型)<br> ==== | ||
L型 (Ca<sub>v</sub>1) は遅い不活性化 (Long lasting) と大きな (Large) 単一チャネルコンダクタンスを有することから名づけられた< | L型 (Ca<sub>v</sub>1) は遅い不活性化 (Long lasting) と大きな (Large) 単一チャネルコンダクタンスを有することから名づけられた<ref><pubmed>6207437</pubmed></ref>。Dihydropyridine (DHP) やPhenylalkylamine (PAA)、Benzothiazepine (BTZ) といったCa<sup>2+</sup>拮抗薬の作用点である。Ca<sub>v</sub>1.1は骨格筋、Ca<sub>v</sub>1.2は心臓や脳、Ca<sub>v</sub>1.3は膵臓などの内分泌組織や脳、Ca<sub>v</sub>1.4は網膜に主に発現している<ref name=ref3 />。<br> | ||
==== Ca<sub>v</sub>2 (N, P/Q, R型)<br> ==== | ==== Ca<sub>v</sub>2 (N, P/Q, R型)<br> ==== | ||
非L型 (Ca<sub>v</sub>2) にはN、P/Q、R型が含まれる。N型 (Ca<sub>v</sub>2.2) には、L型ではない (<u>N</u>on-L) 、神経細胞に発現する (<u>N</u>euronal) という意味がある< | 非L型 (Ca<sub>v</sub>2) にはN、P/Q、R型が含まれる。N型 (Ca<sub>v</sub>2.2) には、L型ではない (<u>N</u>on-L) 、神経細胞に発現する (<u>N</u>euronal) という意味がある<ref><pubmed>2410796</pubmed></ref>。ペプチド性のイモ貝毒ω-コノトキシン GVIAにより選択的に阻害される<sup>[7]</sup>。P型は小脳プルキンエ (<u>P</u>urkinje) 細胞においてDHPとω-コノトキシン GVIAの両方に非感受性のCa<sup>2+</sup>電流として同定された<sup>[8]</sup>。クモ毒ω-アガトキシンIVAによって選択的に阻害される<sup>[9]</sup>。Q型は、同じ遺伝子 (Ca<sub>v</sub>2.1) のスプライスバリアントであると考えられており<sup>[11]</sup>、小脳顆粒細胞において初めて電流が同定された。Q型はP型よりω-アガトキシンIVAに対する親和性が低い<sup>[10]</sup>。R型 (Ca<sub>v</sub>2.3) は小脳顆粒細胞においてDHP、ω-コノトキシン GVIA、ω-アガトキシンIVAによって阻害されない残りの成分 (<u>R</u>esidual) という意味で名づけられ<sup>[10]</sup>、タランチュラ毒素SNX-482によって選択的に阻害される<sup>[12]</sup>。これら非L型のVDCCは広く神経系に発現している<sup>[3]</sup>。<br> | ||
==== Ca<sub>v</sub>3 (T型)<br> ==== | ==== Ca<sub>v</sub>3 (T型)<br> ==== | ||
| 57行目: | 57行目: | ||
=== ストア作動性Ca<sup>2＋</sup>チャネル <br> === | === ストア作動性Ca<sup>2＋</sup>チャネル <br> === | ||
SOCチャネル （store-operated calcium channel : SOC channel, calcium release-activated calcium channel : CRAC channel) は、小胞体Ca<sup>2＋</sup>ストアのCa<sup>2＋</sup>枯渇によって活性化開口される細胞外からのCa<sup>2＋</sup>流入経路である。TRPCチャネルがチャネル分子実態として考えられていたが、近年、重症複合免疫不全症（sevefe combined immunodeficiency : SCID）の患者から遺伝子変異が発見されたOrai1がSOCチャネルとして同定され、主要な分子実態として認識され始めている。Orai (Orai1, 2, 3) は、小胞体のCa<sup>2＋</sup>枯渇を感知した小胞体Ca<sup>2＋</sup>センサー分子STIM (stromal interacting molecule : STIM1, 2) との相互作用を介して4量体を形成し、活性化開口する<sup>[37]</sup>。<br>SOCチャネルによるCa<sup>2＋</sup>流入 (SOC流入) は、免疫細胞における主要なCa<sup>2＋</sup>流入経路であり、免疫機能に必須であるとされ、抗原受容体といった受容体活性化の下流でSOC流入が誘導される。これは持続的な [Ca<sup>2+</sup>]<sub>i</sub>上昇によりCa<sup>2＋</sup>シグナル伝達を担い、転写因子NFATの活性を調節することが知られる。近年になって、神経細胞や筋細胞といった興奮性細胞においてもSOC流入が確認され、種々の生理機能や疾患との関連が調べられている<sup>[37]</sup>。<br><br><br><br><references/> | SOCチャネル （store-operated calcium channel : SOC channel, calcium release-activated calcium channel : CRAC channel) は、小胞体Ca<sup>2＋</sup>ストアのCa<sup>2＋</sup>枯渇によって活性化開口される細胞外からのCa<sup>2＋</sup>流入経路である。TRPCチャネルがチャネル分子実態として考えられていたが、近年、重症複合免疫不全症（sevefe combined immunodeficiency : SCID）の患者から遺伝子変異が発見されたOrai1がSOCチャネルとして同定され、主要な分子実態として認識され始めている。Orai (Orai1, 2, 3) は、小胞体のCa<sup>2＋</sup>枯渇を感知した小胞体Ca<sup>2＋</sup>センサー分子STIM (stromal interacting molecule : STIM1, 2) との相互作用を介して4量体を形成し、活性化開口する<sup>[37]</sup>。<br>SOCチャネルによるCa<sup>2＋</sup>流入 (SOC流入) は、免疫細胞における主要なCa<sup>2＋</sup>流入経路であり、免疫機能に必須であるとされ、抗原受容体といった受容体活性化の下流でSOC流入が誘導される。これは持続的な [Ca<sup>2+</sup>]<sub>i</sub>上昇によりCa<sup>2＋</sup>シグナル伝達を担い、転写因子NFATの活性を調節することが知られる。近年になって、神経細胞や筋細胞といった興奮性細胞においてもSOC流入が確認され、種々の生理機能や疾患との関連が調べられている<sup>[37]</sup>。<br><br><br><br><references /> | ||