「電位依存性カルシウムチャネル」の版間の差分

　電位センサーとチャネル孔を有するα₁サブユニットは、おおよそ2000アミノ酸残基からなるタンパク質であり、膜貫通領域S1～S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI～IV) 。S5領域とS6領域の間がCa²⁺を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。α₁サブユニットは10種類の異なる遺伝子Ca_vによりコードされて、電気生理学的特性や薬理学的特性による機能分類 (L, P/Q, N, R, T) に対応付けられている (図2)<ref name="ref4"><pubmed>21746798</pubmed></ref>。[[Image:Yasuomori fig 3.jpg|thumb|right|250px|<b>図2. α1サブユニットの進化系統樹</b>]]<br>  

　α₂δ、βおよびγサブユニットは、チャネル本体であるα₁サブユニットの発現調節、機能調節や細胞内局在に重要であり、複数の遺伝子によってコードされている<ref name="ref13"><pubmed>3037387</pubmed></ref>。<br>　大きな細胞外領域を有するα₂δサブユニットは、単一の遺伝子にコードされるα₂およびδがジスルフィド結合によって結ばれた二量体で、4種類のアイソフォームが知られる (α₂δ1-4)。α₂δサブユニットは、α₁サブユニットの形質膜への輸送に働いている<ref name="ref14"><pubmed>    17403543</pubmed></ref>。α₁サブユニットのリピートIとIIをつなぐ細胞内リンカーに結合するβサブユニットは、4種類のアイソフォームが知られている (β1-4)。このβサブユニットは、α₁サブユニットの形質膜における機能的な発現に重要であり<ref name="ref15"><pubmed>1849233</pubmed></ref>、VDCCの活性化や不活性化を促進する<ref name="ref16"><pubmed>20959621</pubmed></ref>。各アイソフォームには複数のスプライスバリアントが存在し、発現分布やチャネル機能の調節に違いがある<ref name="ref16" />。γサブユニットは4回膜貫通のタンパク質であり、VDCCと相互作用することで不活性化曲線をシフトさせる<ref name="ref17"><pubmed>17652770</pubmed></ref>。γサブユニットには8種類のアイソフォームが存在し (γ1-8)、その中のいくつかのアイソフォームは、AMPA (2-amino-3-[3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl]propionic acid) 受容体の輸送や機能調節を担う主要なタンパク質TARPs (Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) とも呼ばれている<ref name="ref17" />。<br>  

　異なるαサブユニット (Ca_v) を含むVDCCは、神経伝達物質放出、シナプス可塑性、細胞の興奮性の調節、筋収縮、遺伝子発現など、異なる生理応答を制御する (図3)。[[Image:Yasuomori fig 4.jpg|thumb|right|500px|<b>図3. α₁サブユニットの分類とその特性</b><br /> α1サブユニットには10種類のアイソフォームが存在し、その電気生理学的特性や薬理学的特性によって分類、命名されている。]]  

　N、P/Q、R型は主に神経系に発現し、神経伝達物質放出を始めとする神経機能を制御する<ref name="ref24"><pubmed>7901765</pubmed></ref><ref name="ref25"><pubmed>7832825</pubmed></ref>。活動電位がシナプス前終末に達すると、N、P/Q、R型などのVDCCを介したCa²⁺流入が引き起こされ、神経伝達物質が放出される。シナプス前終末において神経伝達物質放出を効率的に制御するため、シナプス小胞の膜融合を制御するSNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor ) タンパク質 (syntaxin、SNAP-25、VAMP/synaptobrevin)やCa²⁺センサーと考えられているsynaptotagmin、足場タンパク質として働くRIM (Rab-3 interacting molecule) ファミリー、CAST、Munc13、Bassoon、Piccoloといったタンパク質群とVDCCは巨大タンパク質複合体である、アクティブゾーンを形成している。N、P/Q型のα₁サブユニットのII-IIIリンカーにはアクティブゾーンに存在するタンパク質との相互作用部位 (Synprint&nbsp;; synaptic protein interaction) が保存されており、syntaxinやSNAP-25、CSP (cysteine string protein)、RIM、synaptotagminと相互作用する (図4) <ref name="ref4" /><ref name="ref26"><pubmed>16942804</pubmed></ref>。syntaxinやSNAP-25はsynprint領域を介してVDCCと相互作用し、チャネルの不活性化状態を安定化させることでチャネル活性を抑制することが報告されている<ref name="ref26" />。また、βサブユニットもCASTやRIM、synaptotagminといったアクティブゾーンに存在するタンパク質と相互作用する (図4) <ref name="ref27"><pubmed>22577167</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>17496890</pubmed></ref><ref name="ref29"><pubmed>16525042</pubmed></ref>。これらのタンパク質との相互作用は、神経伝達物質放出複合体を形成し、VDCCの機能修飾も担う。RIM1のα型バリアント (RIM1α) はシナプス小胞のRab3と相互作用する足場タンパク質であることから、VDCCとシナプス小胞の距離を規定する分子である可能性が高い<ref name="ref30"><pubmed>    9252191</pubmed></ref>。4種類のRIM (RIM1~4) はどれもVDCCの不活性化を著しく遅らせることでCa²⁺流入量を増加させる<ref name="ref28" />。このように、VDCCはアクティブゾーンのタンパク質と共役して働くことで、高効率的に神経伝達物質放出やシナプス可塑性を制御すると考えられる。<br>