「核内受容体」の版間の差分

英語名：nuclear receptor: NR　  

　核内受容体は、ステロイドや甲状腺ホルモン、レチノイド、ビタミンDなどの受容体であり、主に、リガンドが結合すると細胞質から核内へ移行して転写調節因子としてはたらく<ref name="ref1">'''Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M.'''<br>Molecular Biology of the Cell, 5th Edition, <br>pp889-891, ''Garland Science'', New York, 2008.</ref>。リガンドの不明な核内受容体、リガンド結合とは別のしくみで活性が調節される核内受容体もある<ref name="ref2"><pubmed>16892386</pubmed></ref>。ヒトで48の遺伝子にコードされており、代謝、恒常性、分化、成長、発生、老化、生殖などの機能を担う。  

| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" colspan="2" rowspan="2" | サブファミリー

| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" colspan="2" rowspan="2" | グループ  

| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" colspan="5" | メンバー

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="12" | 2　

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="12" | Retinoid X Receptor-like  

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" | A　

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" | Hepatocyte nuclear factor 4　  

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" | 脂肪酸

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | B　

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | Retinoid X receptor　  

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | レチノイド

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" | C　

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" | Testicular receptor　  

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" | E　

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="2" | TLX/PNR　  

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | F　

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | COUP/EAR　  

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | 4　

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | Nerve Growth Factor IB-like  

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | A　

| style="background-color:#d3d3d3" rowspan="3" | NGFIB/NURR1/NOR1　  

<br> 　リガンドからNRを分類すると、（1）ホルモンやビタミンをリガンドとする内分泌受容体、（2）配列相同性から発見され、後に生体内でのリガンドが同定されたもの、（3）リガンドの生体での機能が明らかでないもの、（4）リガンドの同定されていないものがある。  

カテゴリー（4）：オーファン受容体<br> SHP, DAX1, TLX, PNR, GCNF, TR2,4, NGF1B, Rev-ErbAa,b, COUP-TFI,II,III  

== 構造 ==

[[Image:核内受容体1.png|thumb|300px|<b>図1. 核内受容体の基本構造</b><span class=]]&lt;pubmed&gt;16892386&lt;/pubmed&gt; <ref name="ref3"><pubmed>18023286</pubmed></ref>" class="fck_mw_frame fck_mw_right" /&gt;

[[Image:核内受容体2.png|thumb|300px|<b>図2. 核内受容体の2量体化とDNA結合配列の3つのパターン</b><span class=]]&lt;pubmed&gt;18023286&lt;/pubmed&gt; &lt;br /&gt;ホモダイマー化したGRなどホルモン受容体は、パリンドローム（回文配列）状に並んだ2つのホルモン応答エレメント(HRE)に結合する。ヘテロダイマー化したRXRと他の核内受容体(XR)は、同方向に並んだ（ダイレクトリピート）2つのHREに結合する。&lt;br /&gt;ERRなどオーファン受容体は、モノマーのまま1つのHRE（ハーフサイト）に結合する。" class="fck_mw_frame fck_mw_right" /&gt;

　N末端にAF-1領域 (かつてA/Bドメインと呼ばれた)があり、リガンド非依存的に転写活性化作用をもつ。AF-1は、核内受容体間で多様性に富む領域である。中央部にDNA結合領域 (DBD) (C) があり、2つのジンクフィンガーモチーフ（70アミノ酸）から成る。DBDは、受容体間のホモロジーが高い。C末端側にリガンド結合領域 (LBD) (E)（250アミノ酸）をもつ。LBDのC末端 (F領域) にあるαヘリックスをAF-2ヘリックスといい、受容体の活性調節に関係がある。構造の特殊なNRとして、A/B領域を欠くもの（HNF4g）、A/B, C領域を欠くもの（SHP）がある。D領域はヒンジ領域で、DBDとLBDの連結部位である。  

　核内受容体は通常2量体、ホモダイマー（ステロイド受容体）あるいはヘテロダイマー（RXRとPPARs, LXR, FXRなど）を形成して転写調節を行う（図2）。単量体でDNAに結合するもの（ERR, LRH1, SF1, NGFIB）もある。HNF4sやNGFIBは、リガンド結合とは無関係に活性化されており、これらはオーファン核内受容体と呼ばれる。  

== 作用機序 ==

[[Image:核内受容体3.png|thumb|300px|<b>図3. 核内受容体活性化の2つのメカニズム</b><span class=]]&lt;pubmed&gt;18023286&lt;/pubmed&gt; &lt;br /&gt;&lt;b&gt;上図&lt;/b&gt;：リガンド結合による活性化。リガンドのないとき（左図）、核内受容体はHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）やSMRT/NCORなどとリプレッサー複合体を形成しており、転写抑制状態にある。リガンドが結合すると（右図）、コリプレッサーが解離し、HAT（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ）やクロマチン再編成複合体から成るコアクチベーターを取り込んで、転写活性化状態になる。&lt;br /&gt; &lt;b&gt;下図&lt;/b&gt;：リガンド結合によらない活性化。ERRなどリガンドなしに活性化される核内受容体もある。コアクチベーター(PGC-1など)が結合することで、さらに大きなコアクチベーター複合体を呼び込んで転写活性化状態になる。" class="fck_mw_frame fck_mw_right" /&gt;

　核内受容体のリガンドは、輸送蛋白質に結合して血中や体液中を運搬され、標的細胞の中へは単独で入り、細胞質に存在する核内受容体に結合する。例えば、グルココルチコイド受容体 (GR) は、細胞質でシャペロン蛋白質であるhsp90やp23と結合しており、リガンドが結合するとシャペロンから離れて核内に移行し、標的遺伝子の「グルココルチコイド応答エレメント（glucocorticoid response element: GRE）」と呼ばれるDNA配列に結合する<ref name="ref1" />（後述）。リガンドおよびDNAと結合したNRは、コアクチベーター蛋白質などと結合して、クロマチンの構造を変えて転写を調節する大きな複合体としてはたらく。また、細胞核内でリガンドと結合していないNRはコリプレッサー蛋白質と結合しており、標的遺伝子の転写を抑制している（図3）。NRは、細胞質蛋白質であるSMAD3やJNKとも相互作用する。AF-1領域にはリン酸化部位があり、リン酸化による活性調節を受ける。  

{| width="1008" cellspacing="1" cellpadding="1" height="1071" class="wikitable"

| style="text-align:center" rowspan="3" | I  

| SF1  

| rowspan="2" | 性分化とステロイド合成

| style="text-align:center" rowspan="5" | II  

| rowspan="5" | 生殖と発生  

| AR  

| PR

| style="text-align:center" rowspan="12" | III  

| rowspan="12" | 中枢神経系、概日リズム、基礎代謝機能  

| TLX  

| Rev-ErbAa, Rev-ErbAb  

| rowspan="4" | 概日リズムと代謝の調節

| TRa  

| RXRb, RXRg  

| style="text-align:center" rowspan="9" | IV  

| rowspan="9" | 胆汁酸と生体異物の代謝  

| HNF4a  

| 胃・腸・肝の発生

| HNF4g  

| 糖代謝とインスリン作用

| FXRa  

| PXR  

| VDR  

| RORg  

| style="text-align:center" rowspan="7" | V  

| rowspan="10" | 脂質代謝とエネルギーの恒常性  

| TRb  

| 熱発生、脂肪酸・コレステロール代謝

| PPARa, PPARd  

| ERRa  

| COUP-TFg  

|-

| RXRa  

| style="text-align:center" rowspan="3" | VI

| PPARg  

| GR  

| style="text-align:center" | その他  

|  

| PNR  

| 視細胞の発生と機能  

| 眼

== 認識するDNA配列（ホルモン応答エレメント：hormone response element） ==

　6塩基RGGTCA（DNAハーフサイト）が、同じ方向あるいは反対方向に反復したDNA配列を認識する。リガンドによって、GRE（前出）などと呼ぶ。モノマーの場合は1つのハーフサイトのみに結合する。（図2）  

== 研究の歴史、背景<ref name="ref2"><pubmed>16892386</pubmed></ref> ==

*1985年　ヒトGRのクローニング  

*1986年　ヒトERαのクローニング  

*ウイルスガン遺伝子のv-erbAとホルモン受容体とに、相同性のあることがわかった。  

*1986年　TRがv-erbAであることが明らかにされた。  

*その後、MR, PR, AR, 脂溶性ビタミンA, Dの受容体のクローニングが相次いだ。配列相同性からオーファン核内受容体が多くクローニングされた。  

*PXR（1998年）やPNR (1999年)が、遺伝子情報（ESTデータベース）をもとに発見された最後のNRメンバーとなった。  

== 病気、創薬との関連 ==

　処方薬上位200のうち34がNRを標的としたものであるというデータがある（2003年）<ref name="ref2"><pubmed>16892386</pubmed></ref> 。Tamoxifenが最初に合成されたNRリガンドで、更年期障害の改善薬として使用されたが、子宮体ガンのリスクを高めることがわかり、現在ではER陽性の乳ガン治療薬として用いられている。その後、NRサブタイプ特異的アゴニスト薬剤の開発が進み、ER beta 特異的なアゴニストは骨粗鬆症に対する効果のみをもち、子宮内膜への増殖作用はないなど、副作用が極力抑えられるようになった。  

　HNF4a遺伝子変異により、糖尿病の一つ である成人発症型若年性糖尿病(Maturity Onset Diabetes of the Young [MODY1])がおこる<ref name="ref3"><pubmed>18023286</pubmed></ref>。また、HNF4a遺伝子のプロモータ配列の多型性により成人発症2型糖尿病がおこる。SHP遺伝子の変異で肥満症となる。  

== 脳科学との関連 ==

　表1のように中枢神経系に存在して機能を担うNRがある。最近、NRは概日リズムを調節することがわかった<ref name="ref6"><pubmed>22411605</pubmed></ref>。概日リズムの形成には、1）転写アクチベーターであるBMAL1とCLOCKのヘテロダイマーが、Period (PER)とCryptochrome (CRY)遺伝子の転写を活性化すること、2）PERとCRYのヘテロダイマーは、逆にBMAL1/CLOCKのリプレッサーとして働くことが重要である。BMAL1/CLOCKはオーファンNRであるREV-ERBsの発現を促し、逆にREV-ERBsはBMAL1の発現を抑制する。  

　糖質グルココルチコイド(Gc)の血中濃度は、視床下部視交叉上核や副腎のはたらきにより日内変動する。Gcと結合したGRは、GREを介してPER1, PER2遺伝子発現を調節するので、Gcの日内変動もまた概日リズムの強化に関わっている。 　 　甲状腺ホルモンの血中濃度にも日内変動がある。甲状腺を除去するとPER2の周期的な発現が消失する。PPARgのリガンドであるoleoylethanolamide (OEA)も食餌摂取によって昼間に高値を示し、PPARgはBMAL1, REV-ERBaの転写を直接制御している。他にレチノイド受容体もCLOCKと関連がある。  

　このように、概日リズムと代謝は核内受容体シグナル経路によって連携的にはたらくようになっている。概日時計が、核内受容体の周期的な発現を直接制御して代謝を調節している。核内受容体は、逆に代謝性のシグナルに応答して概日リズムを制御する。  

== リンク（データベース） ==

== 参考文献 ==

<br> （執筆者：大内淑代　担当編集委員：大隅典子）