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核内受容体は、ステロイドや甲状腺ホルモン、レチノイド、ビタミンDなどの受容体であり、主に、リガンドが結合すると細胞質から核内へ移行して転写調節因子としてはたらく<ref name="ref1">'''Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M.'''<br>Molecular Biology of the Cell, 5th Edition, <br>pp889-891, ''Garland Science'', New York, 2008.</ref>。リガンドの不明な核内受容体、リガンド結合とは別のしくみで活性が調節される核内受容体もある<ref name="ref2"><pubmed>16892386</pubmed></ref>。ヒトで48の遺伝子にコードされており、代謝、恒常性、分化、成長、発生、老化、生殖などの機能を担う。 | 核内受容体は、ステロイドや甲状腺ホルモン、レチノイド、ビタミンDなどの受容体であり、主に、リガンドが結合すると細胞質から核内へ移行して転写調節因子としてはたらく<ref name="ref1">'''Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M.'''<br>Molecular Biology of the Cell, 5th Edition, <br>pp889-891, ''Garland Science'', New York, 2008.</ref>。リガンドの不明な核内受容体、リガンド結合とは別のしくみで活性が調節される核内受容体もある<ref name="ref2"><pubmed>16892386</pubmed></ref>。ヒトで48の遺伝子にコードされており、代謝、恒常性、分化、成長、発生、老化、生殖などの機能を担う。 | ||
== 研究の歴史、背景<ref name="ref2"><pubmed>16892386</pubmed></ref> == | |||
*1985年 ヒトGRのクローニング | |||
*1986年 ヒトERαのクローニング | |||
*ウイルスガン遺伝子のv-erbAとホルモン受容体とに、相同性のあることがわかった。 | |||
*1986年 TRがv-erbAであることが明らかにされた。 | |||
*その後、MR, PR, AR, 脂溶性ビタミンA, Dの受容体のクローニングが相次いだ。配列相同性からオーファン核内受容体が多くクローニングされた。 | |||
*PXR（1998年）やPNR (1999年)が、遺伝子情報（ESTデータベース）をもとに発見された最後のNRメンバーとなった。 | |||
*2001年 ヒトゲノムが明らかにされ、核内受容体はヒトでは48遺伝子、マウスでは49遺伝子にコードされることがわかった。 | |||
== 構造 == | |||
[[Image:核内受容体1.png|thumb|300px|<b>図1. 核内受容体の基本構造</b><span class=]]<pubmed>16892386</pubmed> <ref name="ref3"><pubmed>18023286</pubmed></ref>" class="fck_mw_frame fck_mw_right" /> | |||
[[Image:核内受容体2.png|thumb|300px|<b>図2. 核内受容体の2量体化とDNA結合配列の3つのパターン</b><span class=]]<pubmed>18023286</pubmed> <br />ホモダイマー化したGRなどホルモン受容体は、パリンドローム（回文配列）状に並んだ2つのホルモン応答エレメント(HRE)に結合する。ヘテロダイマー化したRXRと他の核内受容体(XR)は、同方向に並んだ（ダイレクトリピート）2つのHREに結合する。<br />ERRなどオーファン受容体は、モノマーのまま1つのHRE（ハーフサイト）に結合する。" class="fck_mw_frame fck_mw_right" /> | |||
N末端にAF-1領域 (かつてA/Bドメインと呼ばれた)があり、リガンド非依存的に転写活性化作用をもつ。AF-1は、核内受容体間で多様性に富む領域である。中央部にDNA結合領域 (DBD) (C) があり、2つのジンクフィンガーモチーフ（70アミノ酸）から成る。DBDは、受容体間のホモロジーが高い。C末端側にリガンド結合領域 (LBD) (E)（250アミノ酸）をもつ。LBDのC末端 (F領域) にあるαヘリックスをAF-2ヘリックスといい、受容体の活性調節に関係がある。構造の特殊なNRとして、A/B領域を欠くもの（HNF4g）、A/B, C領域を欠くもの（SHP）がある。D領域はヒンジ領域で、DBDとLBDの連結部位である。 | |||
核内受容体は通常2量体、ホモダイマー（ステロイド受容体）あるいはヘテロダイマー（RXRとPPARs, LXR, FXRなど）を形成して転写調節を行う（図2）。単量体でDNAに結合するもの（ERR, LRH1, SF1, NGFIB）もある。HNF4sやNGFIBは、リガンド結合とは無関係に活性化されており、これらはオーファン核内受容体と呼ばれる。 | |||
== リガンド == | == リガンド == | ||
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== 作用機序 == | == 作用機序 == | ||
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6塩基RGGTCA（DNAハーフサイト）が、同じ方向あるいは反対方向に反復したDNA配列を認識する。リガンドによって、GRE（前出）などと呼ぶ。モノマーの場合は1つのハーフサイトのみに結合する。（図2） | 6塩基RGGTCA（DNAハーフサイト）が、同じ方向あるいは反対方向に反復したDNA配列を認識する。リガンドによって、GRE（前出）などと呼ぶ。モノマーの場合は1つのハーフサイトのみに結合する。（図2） | ||
== 病気、創薬との関連 == | == 病気、創薬との関連 == | ||