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英 prion<br>プリオンとはタンパク質からなる感染性因子のことであり、ミスフォールドしたタンパク質がその構造を伝えることによって伝播すると考えられる<ref><pubmed> 9811807 </pubmed></ref>。他の感染性因子と異なり、プリオンにはDNAやRNAといった核酸は含まれていないと考えられている。プリオンは、動物において狂牛病やクロイツフェルト・ヤコブ病などの伝達性海綿状脳症の原因となることが知られており、これらの病気はプリオン病と呼ばれている。プリオン病は脳などの神経組織の構造に影響を及ぼす極めて進行が速い疾患として知られており、治療法が確立していない致死性の疾患である。動物のプリオン病は、ミスフォールドしたプリオンタンパク質（PrP）によって引き起こされると考えられている。ミスフォールドしたPrPが健康な個体に感染すると、健康な個体に存在していた正常な構造のPrPがミスフォールドしたPrPへの構造変換が起きる。つまりミスフォールドしたPrPは他のPrPの構造変換を引き起こす鋳型としてふるまっていると考えられている。このミスフォールドしたPrPをPrP<sup>Sc</sup>と、正常型をPrP<sup>C</sup>とそれぞれ表記される。<br>プリオンはミスフォールドした異常型タンパク質の構造が、正常型タンパク質の構造を異常型へと変換することによって感染・伝播すると考えられている。プリオンとなるタンパク質は、異常型構造としてアミロイドと呼ばれるβシート構造に富んだ不溶性タンパク質凝集体を形成する<ref><pubmed> 22424229 </pubmed></ref>。可溶性の正常型タンパク質がアミロイドに重合していくことによって、構造変化がおこり異常型タンパク質の構造へと変化すると考えられている。また、アミロイドは物理的にも化学的にも非常に安定な構造であり、このことがプリオン病の封じ込めを困難にしていると考えられる。<br>哺乳類以外にも菌類やアメフラシでもプリオンが存在することが知られている<ref><pubmed> 22879407 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14697205 </pubmed></ref>。ここでいうプリオンとは、タンパク質からなる細胞質性の遺伝因子という意味である。つまり、あるタンパク質が可溶性の正常型構造と不溶性のアミロイド構造をとることによって異なる機能となることであり、タンパク質の構造が伝播することによって遺伝因子となることである。哺乳類以外のプリオンは疾病というよりむしろ、何らかの細胞機能を担っているのではないかと考えられている。 | 英 prion<br>プリオンとはタンパク質からなる感染性因子のことであり、ミスフォールドしたタンパク質がその構造を伝えることによって伝播すると考えられる<ref><pubmed> 9811807 </pubmed></ref>。他の感染性因子と異なり、プリオンにはDNAやRNAといった核酸は含まれていないと考えられている。プリオンは、動物において狂牛病やクロイツフェルト・ヤコブ病などの伝達性海綿状脳症の原因となることが知られており、これらの病気はプリオン病と呼ばれている。プリオン病は脳などの神経組織の構造に影響を及ぼす極めて進行が速い疾患として知られており、治療法が確立していない致死性の疾患である。動物のプリオン病は、ミスフォールドしたプリオンタンパク質（PrP）によって引き起こされると考えられている。ミスフォールドしたPrPが健康な個体に感染すると、健康な個体に存在していた正常な構造のPrPがミスフォールドしたPrPへの構造変換が起きる。つまりミスフォールドしたPrPは他のPrPの構造変換を引き起こす鋳型としてふるまっていると考えられている。このミスフォールドしたPrPをPrP<sup>Sc</sup>と、正常型をPrP<sup>C</sup>とそれぞれ表記される。<br>プリオンはミスフォールドした異常型タンパク質の構造が、正常型タンパク質の構造を異常型へと変換することによって感染・伝播すると考えられている。プリオンとなるタンパク質は、異常型構造としてアミロイドと呼ばれるβシート構造に富んだ不溶性タンパク質凝集体を形成する<ref><pubmed> 22424229 </pubmed></ref>。可溶性の正常型タンパク質がアミロイドに重合していくことによって、構造変化がおこり異常型タンパク質の構造へと変化すると考えられている。また、アミロイドは物理的にも化学的にも非常に安定な構造であり、このことがプリオン病の封じ込めを困難にしていると考えられる。<br>哺乳類以外にも菌類やアメフラシでもプリオンが存在することが知られている<ref><pubmed> 22879407 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14697205 </pubmed></ref>。ここでいうプリオンとは、タンパク質からなる細胞質性の遺伝因子という意味である。つまり、あるタンパク質が可溶性の正常型構造と不溶性のアミロイド構造をとることによって異なる機能となることであり、タンパク質の構造が伝播することによって遺伝因子となることである。哺乳類以外のプリオンは疾病というよりむしろ、何らかの細胞機能を担っているのではないかと考えられている。 | ||
歴史<br>プリオン研究の歴史は、18世紀にイギリスでヒツジやヤギのスクレイピーが記録されたことから始まると考えられる。ヒトでは1920年と1921年にCreutzfeldtとJakobによってクロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt-Jakob disease: CJD)が報告された。1936 年には、プリオン病であると考えられているゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome: GSS)が報告された。1947年には伝達性ミンク脳症の発生が報告された。1957年には、Gajdusekらによってパプア・ニューギニアにおけるクール―が報告され、1959年にはクール―とCJDとの類似性が指摘されている。1976年、Gajdusekがノーベル医学・生理学賞を受賞した。1982年、Prusinerがスクレイピー感染脳を用いた実験からproteinaceous infectious particlesの概念を提唱し、この感染性因子をprionと命名した（prion仮説の提唱）<ref name=ref2><pubmed> 6801762 </pubmed></ref>。1986年、ウシ海綿状脳症(BSE)の発生がイギリスで報告され、1987年には人由来乾燥硬膜移植による医源性CJDが発生し、1996年にはBSE由来とされる変異型CJD (vCJD) | 歴史<br>プリオン研究の歴史は、18世紀にイギリスでヒツジやヤギのスクレイピーが記録されたことから始まると考えられる。ヒトでは1920年と1921年にCreutzfeldtとJakobによってクロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt-Jakob disease: CJD)が報告された。1936 年には、プリオン病であると考えられているゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome: GSS)が報告された。1947年には伝達性ミンク脳症の発生が報告された。1957年には、Gajdusekらによってパプア・ニューギニアにおけるクール―が報告され、1959年にはクール―とCJDとの類似性が指摘されている。1976年、Gajdusekがノーベル医学・生理学賞を受賞した。1982年、Prusinerがスクレイピー感染脳を用いた実験からproteinaceous infectious particlesの概念を提唱し、この感染性因子をprionと命名した（prion仮説の提唱）<ref name=ref2><pubmed> 6801762 </pubmed></ref>。1986年、ウシ海綿状脳症(BSE)の発生がイギリスで報告され、1987年には人由来乾燥硬膜移植による医源性CJDが発生し、1996年にはBSE由来とされる変異型CJD (vCJD)が報告された。1997年にはPrusinerがノーベル医学・生理学賞を受賞した。2003年アメリカにおいてBSEの発生が確認され日本への米国産牛肉の輸入が禁止された。2005年、日本においてvCJDの患者が報告された。 | ||
プリオンタンパク質<br>哺乳類プリオンタンパク質(PrP)<br>哺乳類においてプリオンとしてふるまい、狂牛病などのプリオン病の原因となるのはPrPと呼ばれるタンパク質であり、そのアミノ酸配列は高度に保存されている。PrPは健康なヒトや動物でも発現しているタンパク質であり、脳、心臓、肝臓など多くの組織、臓器において発現が認められているが、特に脳、神経細胞において高い発現をしている。PrP遺伝子はヒトにおいては第20番染色体上に存在しており、2つのエキソンからなる。PrPは、同一のアミノ酸配列でありながら、正常プリオンタンパク質と異常プリオンタンパク質の二つの異なる高次構造をとることが知られており、異常プリオンタンパク質がプリオン病に特異的に検出される。<br>正常プリオンタンパク質(cellular PrP : PrP<sup>C</sup>)<br>PrP<sup>C</sup>は、ヒトでは253個のアミノ酸からなる（マウスでは254個）前駆体タンパク質として翻訳される。N末端の22個のアミノ酸は小胞体への移行シグナルであり、小胞体移行後にシグナルペプチターゼによって切断される。C末端の23個のアミノ酸はグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカーシグナルとして機能し、ゴルジ体での230番目のセリンへのGPIアンカー付加後に除去される。179番目と214番目のシステイン残基間にはジスルフィド結合が形成され、181番目と197番目のアスパラギンには糖鎖修飾がおこる。このような修飾ののち、主に細胞膜上のラフトと呼ばれるコレステロールやスフィンゴ脂質に富む領域に発現する。細胞膜上に発現したPrP<sup>C</sup>は、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、一部は分解されることなくリサイクルされ、一部はリソソームのタンパク質分解酵素によって分解される。<br>PrP<sup>C</sup>の機能についてはわかっていないことが多く、今後明らかにされると思われる。最初に報告されたプリオン遺伝子（''PRNP''）欠損(PrP-/-)マウスは何ら行動異常や神経異常を示さないことが報告されたが、その後作成された欠損マウスでは老齢期の行動異常や小脳プルキンエ細胞の変性死などの異常が報告されている。PrPはN末端に繰り返し配列を持っており、この配列を介して銅イオンと結合し、抗酸化作用に関係しているとの報告がある。また、アポトーシスや長期増強への関与なども報告されている。 | プリオンタンパク質<br>哺乳類プリオンタンパク質(PrP)<br>哺乳類においてプリオンとしてふるまい、狂牛病などのプリオン病の原因となるのはPrPと呼ばれるタンパク質であり、そのアミノ酸配列は高度に保存されている。PrPは健康なヒトや動物でも発現しているタンパク質であり、脳、心臓、肝臓など多くの組織、臓器において発現が認められているが、特に脳、神経細胞において高い発現をしている。PrP遺伝子はヒトにおいては第20番染色体上に存在しており、2つのエキソンからなる。PrPは、同一のアミノ酸配列でありながら、正常プリオンタンパク質と異常プリオンタンパク質の二つの異なる高次構造をとることが知られており、異常プリオンタンパク質がプリオン病に特異的に検出される。<br>正常プリオンタンパク質(cellular PrP : PrP<sup>C</sup>)<br>PrP<sup>C</sup>は、ヒトでは253個のアミノ酸からなる（マウスでは254個）前駆体タンパク質として翻訳される。N末端の22個のアミノ酸は小胞体への移行シグナルであり、小胞体移行後にシグナルペプチターゼによって切断される。C末端の23個のアミノ酸はグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカーシグナルとして機能し、ゴルジ体での230番目のセリンへのGPIアンカー付加後に除去される。179番目と214番目のシステイン残基間にはジスルフィド結合が形成され、181番目と197番目のアスパラギンには糖鎖修飾がおこる。このような修飾ののち、主に細胞膜上のラフトと呼ばれるコレステロールやスフィンゴ脂質に富む領域に発現する。細胞膜上に発現したPrP<sup>C</sup>は、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、一部は分解されることなくリサイクルされ、一部はリソソームのタンパク質分解酵素によって分解される。<br>PrP<sup>C</sup>の機能についてはわかっていないことが多く、今後明らかにされると思われる。最初に報告されたプリオン遺伝子（''PRNP''）欠損(PrP-/-)マウスは何ら行動異常や神経異常を示さないことが報告されたが、その後作成された欠損マウスでは老齢期の行動異常や小脳プルキンエ細胞の変性死などの異常が報告されている。PrPはN末端に繰り返し配列を持っており、この配列を介して銅イオンと結合し、抗酸化作用に関係しているとの報告がある。また、アポトーシスや長期増強への関与なども報告されている。 | ||