「プリオン」の版間の差分

プリオンタンパク質<br>哺乳類プリオンタンパク質(PrP)<br>哺乳類においてプリオンとしてふるまい、狂牛病などのプリオン病の原因となるのはPrPと呼ばれるタンパク質であり、そのアミノ酸配列は高度に保存されている。PrPは健康なヒトや動物でも発現しているタンパク質であり、脳、心臓、肝臓など多くの組織、臓器において発現が認められているが、特に脳、神経細胞において高い発現をしている。PrP遺伝子はヒトにおいては第20番染色体上に存在しており、2つのエキソンからなる。PrPは、同一のアミノ酸配列でありながら、正常プリオンタンパク質と異常プリオンタンパク質の二つの異なる高次構造をとることが知られており、異常プリオンタンパク質がプリオン病に特異的に検出される。<br>正常プリオンタンパク質(cellular PrP&nbsp;: PrP^C)<br>PrP^Cは、ヒトでは253個のアミノ酸からなる（マウスでは254個）前駆体タンパク質として翻訳される。N末端の22個のアミノ酸は小胞体への移行シグナルであり、小胞体移行後にシグナルペプチターゼによって切断される。C末端の23個のアミノ酸はグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカーシグナルとして機能し、ゴルジ体での230番目のセリンへのGPIアンカー付加後に除去される。179番目と214番目のシステイン残基間にはジスルフィド結合が形成され、181番目と197番目のアスパラギンには糖鎖修飾がおこる。このような修飾ののち、主に細胞膜上のラフトと呼ばれるコレステロールやスフィンゴ脂質に富む領域に発現する。細胞膜上に発現したPrP^Cは、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、一部は分解されることなくリサイクルされ、一部はリソソームのタンパク質分解酵素によって分解される。<br>PrP^Cの機能についてはわかっていないことが多く、今後明らかにされると思われる。最初に報告されたプリオン遺伝子（''PRNP''）欠損(PrP^-/-)マウスは何ら行動異常や神経異常を示さないことが報告されたが<ref name=ref5><pubmed> 1373228 </pubmed></ref>、その後作成された欠損マウスでは老齢期の行動異常や小脳プルキンエ細胞の変性死などの異常が報告されている<ref><pubmed> 8606772 </pubmed></ref>。PrPはN末端に繰り返し配列を持っており、この配列を介して銅イオンと結合し、抗酸化作用に関係しているとの報告がある。また、アポトーシスや長期増強への関与なども報告されている。  

プリオンの特徴<br>プリオンの特徴の一つにウイルスなどと同様に性質が異なる「株(strain)」が存在することがしられている。異なるプリオン株は病理変化、潜伏期間などで異なる性質を示す。プリオンにおける「株」の違いは原因となるPrP^Scの構造の違いによって引き起こされると考えられている<ref><pubmed> 21947062 </pubmed></ref>。<br>また、プリオン感染には「種の壁(species barrier)」と呼ばれる現象が知られている。動物におけるプリオン病はすべてPrP^Scによって引き起こされると考えられているが、動物種を超えての感染はほとんど認められず、感染しても長い潜伏期間が必要となることが多い。しかし、ウシの狂牛病がヒトに感染し変異型CJDを引き起こすことが報告され、ウシのプリオンはウシとヒトとの種の壁を乗り越えることが明らかとなった。一方、ヒツジのスクレイピーはヒトには感染しないとされている。<br>他の生物におけるプリオン<br>菌類におけるプリオン<br>タンパク質のみからなる感染性因子（遺伝因子）としてのプリオンは、酵母やカビなどの菌類においても見出されており、精力的に研究が行われている。菌類におけるプリオンの発見は1994年にWicknerが出芽酵母(''Saccharomyces cerevisiae'')の[''URE3'']や[''PSI''⁺]といった細胞質性の遺伝因子がプリオンの要素を満たしており、それぞれUre2、Sup35タンパク質が構造変化を起こしたものが原因となっていることを発見した<ref><pubmed> 7909170 </pubmed></ref>。その後、出芽酵母ではRnq1、Swi1、Cyc8などいくつかのプリオンとなるタンパク質（プリオン化タンパク質）が同定されている<ref name=ref3 />。また、分裂酵母のCinやタマホコリカビの[Het-s]などもプリオンであると考えられている。出芽酵母において発見されたプリオンタンパク質の特徴の一つとして、グルタミンとアスパラギンに富んだドメインを有しており、このドメインが構造変化に大きく寄与していると考えられている。また、出芽酵母では100を超えるタンパク質がそのようなドメインを有し、プリオン化する可能性が高いと考えられている。一方、動物のPrPタンパク質や[Het-s]の原因タンパク質であるHET-sはそのようなドメインを有していない。また、出芽酵母においてもそのようなドメインを有さないプリオン化タンパク質としてMod5が同定され、さらに多くのタンパク質がプリオン化する可能性があると考えられている。<br>出芽酵母は、モデル生物として広く利用されている生物であり、プリオン研究においても有用なモデル生物として利用されてきた。特に大腸菌から精製したプリオン化タンパク質を酵母内に導入することで酵母をプリオン化させる、タンパク質の凝集体の性質の違いによってプリオン株の違いが引き起こされる、などプリオン仮説を強く支持するような研究結果が出芽酵母において報告されている<ref><pubmed> 15029196 </pubmed></ref>。<br>プリオン病を引き起こす動物のプリオンと違い、酵母プリオンは宿主細胞に対して毒性を示すことは少ない。むしろ酵母プリオンは宿主細胞に対して有益であることがあるのではないかという考え方が広がっている。実際、いくつかの酵母プリオンはストレス環境下への応答などに関与していることが示唆されている。また、自然界に存在する野生株酵母においてSup35などいくつかのタンパク質がプリオン化していることが発見され、酵母プリオンが宿主細胞に対して有益であるとの主張を支持している。一方で酵母プリオンも動物プリオンと同様に病気の状態であるという主張も存在している。<br>長期記憶におけるプリオン<br>ショウジョウバエやアメフラシの神経細胞におけるcytoplasmic polyadenylation element binding protein (CPEB)はプリオンのように振る舞うことによって、長期記憶の形成と維持に関わっていることがわかってきている。アメフラシ(''Aplysia'')は神経細胞が大きいため神経細胞研究のモデル生物として利用されている。アメフラシのCPEB（ApCPEB）はシナプスの活性に依存してプリオン化状態に類似したオリゴマーを形成することがわかっており、オリゴマー形成が長期記憶の維持に重要であることがわかっている<ref><pubmed> 20144764 </pubmed></ref>。ショウジョウバエにおけるCPEBの一つであるOrb2も同様のオリゴマーを形成し、オリゴマー形成が長期記憶の維持に重要であることがわかっている<ref><pubmed> 22284910 </pubmed></ref>。これらのことから、神経細胞におけるCPEBのプリオン化状態に類似したオリゴマー形成が長期記憶の形成・維持に重要であることがわかり、プリオンが長期記憶の形成・維持という細胞機能の制御に重要であることを示している。