「細胞分化」の版間の差分

　骨格筋、心筋、骨、血液、皮膚など種々の組織における細胞系譜の制御に関与する塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス（basic helix-loop-helix&nbsp;: bHLH）型転写因子は、神経系においてはプロニューラル遺伝子としてニューロン分化に関与する。神経系に発現しニューロン分化を促進するbHLH型転写因子として[[Mammalian achaete-scute homolog 1]]（Mash1）、[[Neurogenin 1]]（Neurog1）、[[Neurog2]]、[[Mammalian atonal homolog 1]]（Math1）、[[Neurogenic differentiation]]（NeuroD）などが同定されている。Mash1はショウジョウバエで同定されたプロニューラル遺伝子群[[Achaete-scute complex]]（AS-C） の哺乳類ホモログで、胎生期に一部の[[ニューロン前駆体]]において一過性な発現が観られ、中枢神経系では腹側のニューロン分化に、末梢神経系では交感神経や嗅神経の分化に深く関与する<ref name="ref1"><pubmed>8221886</pubmed></ref>。Neurog1、Neurog2は中枢神経系でMash1と相補的な部位に発現し、主に背側のニューロン分化に寄与する<ref name="ref2"><pubmed>10640277</pubmed></ref>。Math1は[[小脳外顆粒層]]の分化に<ref name="ref3"><pubmed>9367153</pubmed></ref>、NeuroDはニューロンの成熟において重要な働きを示すことが知られている<ref name="ref2"><pubmed>10640277</pubmed></ref>。 <br> 　 ニューロン分化を抑制するHLH型因子としては、ショウジョウバエで同定された[[hairy and enhancer of split]]の哺乳類ホモログ[[Hes]]、[[extramacrochaetae]]の哺乳類ホモログ[[inhibitor of differentiation]]（Id）が同定されている<ref name="ref4"><pubmed>9388783</pubmed></ref>。Hes因子群は、ニューロンへの分化を促進するプロニューラル遺伝子プロモーター上に結合して発現を抑制したり、Mash1などのプロニューラル因子と直接結合しその機能を阻害することによってニューロンへの分化を抑制する<ref name="ref5"><pubmed>1340473</pubmed></ref>。IdはbHLH型転写因子に加え、Eタンパク質群等とヘテロ2量体を形成し、様々な細胞分化を抑制する<ref name="ref6"><pubmed>9695810</pubmed></ref>。また[[骨形成因子]]（bone morphogenetic protein; BMP）や[[Notch]]シグナルはこれらの因子の発現を誘導することでニューロン分化を抑制し、神経幹細胞の分化状態をコントロールしている<ref name="ref7"><pubmed>11331769</pubmed></ref><ref name="ref8"><pubmed>10205173</pubmed></ref>。<br> 　ところで、DNAとともに[[クロマチン]]を構成する[[ヒストン]]の修飾が遺伝子発現に大きな影響を与えるため、細胞分化においても重要な働きを示すものと考えられる。これに関連して神経幹細胞では、ヒストン[[アセチル化|脱アセチル化酵素]]（[[histone deacetylase]]; HDAC）阻害剤でありかつ長らく[[てんかん|抗てんかん薬]]として利用されてきたバルプロ酸（VPA）の処理により、神経幹細胞内のヒストンアセチル化が亢進し、ニューロン分化が促進されることが報告された<ref name="ref9"><pubmed>15537713</pubmed></ref>。この際、前述のNeuroDの発現亢進が見られ、これによりVPAはニューロン分化を促進できるのではないかと推察されている。  

　オリゴデンドロサイトの分化において、sonic hedgehog（Shh）の中和抗体の投与によりその機能を阻害するとオリゴデンドロサイトの出現が阻害されることや、逆に異所性にShhを発現させることによりオリゴデンドロサイトを誘導できることから、Shhがオリゴデンドロサイトの分化に重要な役割を果たすことが示されている<ref name="ref16"><pubmed>10719353</pubmed></ref>。<br> 　オリゴデンドロサイトへの分化を制御する因子としてbHLH型転写因子であるOligodendrocyte transcription factor（Olig）1およびOlig2が報告されている<ref name="ref17"><pubmed>10719888</pubmed></ref><ref name="ref18"><pubmed>10719889</pubmed></ref><ref name="ref19"><pubmed>11091082</pubmed></ref>。Olig1あるいはOlig2を強制発現させるとオリゴデンドロサイトの分化が促進し、Olig1およびOlig2両方を欠損したマウスではオリゴデンドロサイトが欠如する。また、Olig1とOlig2の発現はShh欠損マウスでみられなくなることから、Shhにより発現が制御されていると考えられている。これらオリゴデンドロサイト分化を誘導する因子も、ニューロン分化と同様にbHLH型転写因子によって制御されており、HesやIdの発現を誘導するBMPやNotchシグナルはニューロン分化と同様の作用機構によりオリゴデンドロサイト分化も抑制する。ところで近年、神経幹細胞のオリゴデンドロサイトへの分化に必須の因子としてYin Yang 1（YY1）が報告された。これまでオリゴデンドロサイトへの分化を抑制する因子としてTranscription factor 4（Tcf4）やId4が知られていたが、YY1はこれらのプロモーターに結合しHDACをリクルートすることによって遺伝子発現を抑制しオリゴデンドロサイトへの分化を促進することが示されている<ref name="ref20"><pubmed>17640524</pubmed></ref>。  

　細胞分化は緻密なカスケード反応により制御され、一方向性であると考えられてきたが、最近ある種の操作を加えることで、細胞はこのカスケード過程を逆行（脱分化）、あるいは異なる細胞種へ分化転換できることが示されている。ヒト線維芽細胞に胚性幹（ES）細胞で発現する４つの遺伝子、Octamer-binding transcription factor-3/4（Oct3/4）、Sry-related HMG box transcription factor 2（Sox2）、Kruppel-like factor 4（Klf4）、c-Mycあるいはc-Mycを除いた３つの遺伝子を導入することにより、ES細胞様の多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell: iPS cell）を作製できる<ref name="ref36"><pubmed>16904174</pubmed></ref><ref name="ref37"><pubmed>18059259</pubmed></ref>。これらESやiPS細胞などの多能性幹細胞から神経系細胞を分化誘導する方法として、胚葉体（EB&nbsp;: Embryoid Body）形成法<ref name="ref38"><pubmed>10835609</pubmed></ref>、レチノイン酸法<ref name="ref39"><pubmed>7729574</pubmed></ref>、Stromal Cell-Derived Inducing Activity（SDIA）法<ref name="ref40"><pubmed>11086981</pubmed></ref>、無血清凝集浮遊培養（SFEBq&nbsp;: Serum-free Floating culture of Embryoid Body-like aggregates with quick reaggregation）法<ref name="ref41"><pubmed>15696161</pubmed></ref>など、分化効率や誘導される神経系細胞にそれぞれ特徴のある分化誘導法が現在までに数多く報告されている。近年、ES細胞からニューロンへの分化開始に働く因子としてES細胞で発現する核内タンパク質Zinc finger protein 521（Zfp521）が同定された。Zfp521は転写促進因子として機能し、核の中でDNAに結合しニューロン分化に必要な複数の遺伝子の発現をオンにすることで選択的にニューロン分化を誘導することが示された<ref name="ref42"><pubmed>21326203</pubmed></ref>。また、iPS細胞を介さずに神経系細胞へと直接分化誘導する「ダイレクトリプログラミング」の研究も盛んに行われている。ヒト線維芽細胞に転写因子であるMash1、Brn2、Myelin transcription factor 1-like（Myt1）、NeuroD1の４つの遺伝子を強制発現させることで、機能的な誘導神経（iN）細胞へと転換できることが示された<ref name="ref43"><pubmed>21617644</pubmed></ref>。また、Mash1、Nurr1、LIM homeobox transcription factor 1 alpha（Lmx1a）の３つの遺伝子をヒト線維芽細胞に導入することで、直接的に機能的なドーパミン作動性細胞を生成できることが報告された<ref name="ref44"><pubmed>21725324</pubmed></ref>。さらに、microRNA（miRNA）を用いた分化転換も報告されており、miR-9/9*とmiR-124を発現させることで、ヒト線維芽細胞からニューロンへ直接的な転換を誘導できることも示されている<ref name="ref45"><pubmed>21753754</pubmed></ref>。<br> 　神経幹細胞の各細胞系譜への分化制御はここ数年急速に解明されつつあり、それを応用した神経幹細胞による再生医療の研究が盛んに行われている。iPS細胞の樹立によって、体細胞からES細胞同様の多能性幹細胞が作製可能となり、免役拒絶反応やヒト胚利用による倫理的問題は回避されつつあるが、未分化細胞による奇形種形成や腫瘍形成等の問題は未だ解決されていない。しかし最近ではiPS細胞を介さない「ダイレクトリプログラミング」による研究成果や、安全性の高いiPS細胞の純化精製法の研究により腫瘍形成リスクの低い新たな治療法の開発も進められており、今後さらなる神経再生医療の実現が期待される。