「最初期遺伝子」の版間の差分

　最初期遺伝子は前初期遺伝子とも呼ばれ、増殖シグナルや分化シグナル等などが細胞へ伝わると、既に細胞内に存在する因子のみを用いて速やかに、且つ、一過的に転写が引き起こされる遺伝子群の総称である。シクロヘキシミドやアニソマイシン等の薬剤によって新規蛋白質合成を阻害していてもmRNAの発現誘導が起こることが定義となる。元来ウイルスの感染初期において、ホスト細胞に存在する転写因子を利用して最初に発現されるウイルス由来遺伝子を指す言葉であったが、現在では細胞外からの刺激に対して最初に応答して発現誘導される内因性の遺伝子を表す言葉として使われるようになった。神経細胞において多くの最初期遺伝子は、シナプス活動や活動電位に伴うカルシウムイオンの流入などによって発現が誘導される”活動依存的遺伝子”である<ref name=ref1><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed></pubmed></ref>。脳における代表的な最初期遺伝子としてc-fosやegr-1などの転写制御因子をコードする遺伝子やArc，homer1a/Vesl-1s等のシナプス関連蛋白質をコードする遺伝子が挙げられる。これら遺伝子のmRNAや蛋白質産物は神経活動マーカーとして広く用いられている<ref name=ref3><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed></pubmed></ref>。

　最初期遺伝子が刺激後速やかに転写誘導されるメカニズムの詳細はそれぞれの遺伝子によって異なるが、いくつかの最初期遺伝子の上流制御領域の解析により共通点が次第に明らかになりつつある。神経細胞においては、NMDA型グルタミン酸受容体や電位依存性カルシウムチャネルを介して細胞外から流入したカルシウムイオンがカルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ(CaMKs)やMAPキナーゼ（MAPK）などのキナーゼ経路を活性化させ、その結果、非誘導型の転写因子であるcAMP-responsive element binding protein (CREB)やSerum response factor (SRF)、myocyte enhancer factor-2 (MEF2)などのリン酸化スイッチによって活性化されることで最初期遺伝子の転写が開始される<ref name=ref5><pubmed></pubmed></ref>。また、カルシウム依存的蛋白質フォスファターゼ（PP2B)であるカルシニューリンによる脱リン酸化スイッチによる転写開始機構も示唆されている。さらに、上記の転写因子と複合体を形成する補活性化因子（CBP, p300, ElK, CRTC, MKL等）の重要性も明らかになってきた<ref name=ref2 />。

　また、最初期遺伝子の転写は刺激後遅くとも数分以内の非常に早い時間から始まることが知られているが、この早い転写開始に関しては、基底状態において転写開始点下流に結合して待機（ポーズ）しているRNAポリメラーゼII複合体の待機状態が刺激によって解除されるという機構が提唱されている<ref name=ref6><pubmed></pubmed></ref>。

　最初期遺伝子産物は多種であり機能も多様であるため、個々の遺伝子機能についてはここでは割愛する。刺激によって誘導される最初期遺伝子発現の意義・機能は、1）刺激に対応した細胞特性や性質の変化を引き起こすための蛋白質（転写因子やシナプス関連タンパク等）の新規発現および　2）その変化を維持するための材料（細胞骨格関連蛋白質など）の補充であると考えられる。いくつかの最初期遺伝子欠損マウスにおいてはシナプスの長期増強や長期抑圧等のシナプス可塑性の障害、また、長期記憶の形成障害が報告されており、最初期遺伝子の脳の高次機能への関与が示されている<ref name=ref7><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed></pubmed></ref>。

 

 

 

 

5. Kawashima, T., et al. Synaptic activity-responsive element in the Arc/Arg3.1 promoter essential for synapse-to-nucleus signaling in activated neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, 316-321 (2009).