「アセチルコリン」の版間の差分

<span>　アセチルコリン合成の基質となるコリンの大部分は細胞外から供給される。コリンの輸送系は高親和性</span> <span lang="EN-US">(Km 1</span><span>〜</span><span lang="EN-US">5 </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">m</span><span lang="EN-US">M)</span><span>と低親和性</span><span lang="EN-US"> (Km 50</span><span>〜</span><span lang="EN-US">100 </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">m</span><span lang="EN-US">M)</span><span>の２種類が知られているが、コリン作動性性神経には特異的な高親和性の取り込みが観察され、その活性は神経活動に依存して上昇する。高親和性コリントランスポーター</span> <span lang="EN-US">(high-affinity choline transporter; CHT1, SLC5A7)</span><span>は</span><span lang="EN-US">Na⁺</span><span>依存性グルコーストランスポーターファミリーに属する</span><span lang="EN-US">13</span><span>回膜貫通型の蛋白質であり、コリン作動性神経での高親和性コリン取り込みを担う。静止状態では</span><span lang="EN-US">CHT1</span><span>の大部分がシナプス小胞膜に局在するが、神経活動時にはシナプス小胞の開口放出に伴って</span><span lang="EN-US">CHT1</span><span>が形質膜に移行することで、細胞外からのコリン輸送活性が上昇すると考えられる。</span>  

<span>　神経終末部にインパルスが到達すると、シナプス小胞に蓄えられたアセチルコリンは開口放出</span><span lang="EN-US">(exocytosis)</span><span>により放出される。この過程には細胞内でのカルシウムイオンの上昇が重要である。アセチルコリンの放出は、一つのシナプス小胞に蓄えられた数千分子が</span><span lang="EN-US">1</span><span>単位として同期放出される素量的放出</span><span lang="EN-US">(quantal release)</span><span>の形態をとる。</span>  

<span>　細胞外に放出されたアセチルコリンは、アセチルコリンエステラーゼ</span><span lang="EN-US">(acetylcholinesterase; AChE, EC3.1.1.7)</span><span>によって極めて短時間</span> <span lang="EN-US">(</span><span>ミリ秒の時間単位</span><span lang="EN-US">)</span><span>に分解され、コリンと酢酸になる。この分解によって化学伝達は終了するとともに、コリンは高親和性コリントランスポーターによって効率良くシナプス前終末に取り込まれてアセチルコリン合成に再利用される。アセチルコリンを分解する酵素は、アセチルコリンエステラーゼの他にブチルコリンエステラーゼ（または偽性コリンエステラーゼ）が知られている。コリンエステラーゼに対して阻害活性を持つ薬物は、シナプス間隙のアセチルコリンを増やして化学伝達を増強するため、様々な薬物として臨床応用されている。このうち、ネオスチグミンは重症筋無力症、術後腸管麻痺、排尿障害などに、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンはアルツハイマー病に適応される。</span>  

<!--[if !supportLists]--><span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>ニコチン性アセチルコリン受容体</span><span lang="EN-US">(nicotinic acetylcholine receptor; nAChR)</span><span>：陽イオン選択性のイオンチャネル内蔵型受容体であり、アセチルコリンやニコチンが結合すると、ごく短時間（ミリ秒）に</span><span lang="EN-US">Na⁺, K⁺, Ca²⁺</span><span>などのイオン透過性が亢進する。</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>は、神経筋接合部、自律神経節、副腎髄質、中枢神経系などに分布する。ニコチン受容体は、類似構造をもつ複数サブユニットが会合した</span><span lang="EN-US">5</span><span>量体として機能する。様々な動物種で、</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">a </span><span lang="EN-US">(</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">a</span><span lang="EN-US">1</span><span>〜</span><span lang="EN-US">10), </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">b</span><span lang="EN-US"> (</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">b</span><span lang="EN-US">1</span><span>〜</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">b</span><span lang="EN-US">4), </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">g</span><span lang="EN-US">, </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">d</span><span lang="EN-US">, </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">e</span><span>の</span><span lang="EN-US">17</span><span>種類のサブユニットが存在し、それらの組み合わせにより骨格筋型</span><span lang="EN-US">(Nm)</span><span>と神経型</span><span lang="EN-US">(Nn)</span><span>に大別される。骨格筋型</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>は</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">a</span><span lang="EN-US">1</span><span>が</span><span lang="EN-US">2</span><span>個</span><span lang="EN-US">, </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">b</span><span lang="EN-US">1, </span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">d</span><span lang="EN-US">(</span><span>または</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">e), g</span><span>が各</span><span lang="EN-US" style="font-family:Symbol">1</span><span>個の</span><span lang="EN-US" style="mso-bidi-font-family:Marlett">5</span><span>量体からなる</span><span>。神経型</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>は、</span><span lang="EN-US">a</span><span>と</span><span lang="EN-US">b</span><span>からなるヘテロ</span><span lang="EN-US">5</span><span>量体、あるいは同一の</span><span lang="EN-US">a</span><span>からなるホモ</span><span lang="EN-US">5</span><span>量体の構造をとるが、サブユニット構成により高度に多様性に富み、それぞれ独自のチャネル特性を持つとされる。</span><span lang="EN-US">1</span><span>つの</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>には</span><span lang="EN-US">2</span><span>分子のアセチルコリンが結合してチャネルを開口させる。パンクロニウム、ベクロニウムなどの</span><span lang="EN-US">Nm</span><span>を遮断する薬物は筋弛緩薬である。バレニクリンは</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>の部分作動薬で、ニコチン依存症に対する禁煙補助薬として用いられる。重症筋無力症では、筋肉型</span><span lang="EN-US">nAChR</span><span>に対する自己抗体の産生が報告されている。</span>  

<!--[if !supportLists]--><span lang="EN-US" style="font-family:Wingdings;mso-fareast-font-family:Wingdings; mso-bidi-font-family:Wingdings"><span style="mso-list:Ignore">n&nbsp;</span></span><span>ムスカリン性アセチルコリン受容体</span> <span lang="EN-US">(muscarinic acetylcholine receptor; mAChR)</span><span>：</span><span lang="EN-US">GTP</span><span>結合蛋白質に共役した代謝型受容体</span><span lang="EN-US">(GPCR)</span><span>であり、</span><span lang="EN-US">M₁</span><span>〜</span><span lang="EN-US">M₅</span><span>の５種類のサブタイプが存在する。</span><span lang="EN-US">M₁, M₃, M₅</span><span>は、百日咳毒素非感受性の</span><span lang="EN-US">GTP</span><span>結合蛋白質</span><span lang="EN-US">(G_q/11)</span><span>と共役して、ホスファチジルイノシトール代謝回転の促進と細胞内</span><span lang="EN-US">Ca²⁺</span><span>濃度の上昇を引き起こす。</span><span lang="EN-US">M₂</span><span>と</span><span lang="EN-US">M₄</span><span>は、百日咳毒素感受性の</span><span lang="EN-US">GTP</span><span>結合蛋白質</span><span lang="EN-US">(G_i/o)</span><span>と共役し、アデニル酸シクラーゼを抑制して細胞内</span><span lang="EN-US">cAMP</span><span>濃度の低下や、内向き整流</span><span lang="EN-US">K⁺</span><span>チャネルの活性化を引き起こす。</span><span lang="EN-US">mAChR</span><span>は、副交感神経支配器官に分布して、消化管や肺などの平滑筋収縮や分泌腺刺激、心臓機能の抑制などを担う。また中枢神経系、末梢神経系にも広く分布して神経伝達の修飾に関与する。ベタネコールやピロカルピンなどのコリンエステル類および天然アルカロイドは作用薬として、アトロピンと類似構造をもつ天然または合成アルカロイドは遮断薬として、どちらも臨床適応される。完全にサブタイプ特異的なリガンド開発は困難とされているが、幾つかのサブタイプに対する作用薬またはアロステリックリガンドが、アルツハイマー病や統合失調症の創薬ターゲットとして注目されている。</span><br>  

<span>前脳基底部のコリン作動性神経は、大脳皮質の広範な領域に投射して、アセチルコリンを供給する。投射を受ける細胞（主として錐体細胞）との間には明確なシナプス構造が認められる場合と、認められない場合があり、後者の場合を拡散性伝達</span><span lang="EN-US">(diffuse transmission)</span><span>と呼ぶことがある。アセチルコリンは、一般的には錐体細胞の興奮性を上昇させるが、一方で錐体細胞サブタイプごとに作用が異なることも知られている。さらに、アセチルコリンは</span><span lang="EN-US">GABA</span><span>作動性の抑制性介在神経にも作用する。大脳皮質のアセチルコリンは、脳の感覚入力処理におけるＳＮ比の調整に関与する「感覚ゲート」を駆動する。この働きは認知機能の基盤となる注意、集中力などに重要であり、アルツハイマー病や統合失調症の患者ではこの機能に変化が見られることが知られている。</span>  

<span>脚橋被蓋核と背外側被蓋核のコリン作動性神経は上行性と下降性の２種類の投射経路をもつ。視床へ投射する上行性投射系は、網様体賦活系の一部として睡眠サイクルや覚醒レベルの調節に関与する。脳幹網様体へ投射する下降性投射系は歩行運動、姿勢反射、筋緊張の調節などに関与する。また、脚橋被蓋核のコリン作動性神経は視床のほか大脳基底核にも投射する。特に、黒質緻密部のドパミン神経に投射して、ドパミンの放出を促進する。パーキンソン病患者では、この部位のコリン作動性神経が減少することでドパミン放出が減弱していることも病状の一因となると考えられている。</span><br>  

<span>　アセチルコリンは、真性細菌などの原核生物を始め、ほぼすべての生物で存在が報告されている。植物では水や電解質、栄養物質などの輸送に関与するとされるが、その生理的役割は不明な点が多い。タケノコの先端部には、哺乳動物の脳をはるかに超える量のアセチルコリンが含まれている。ヒトを含めた哺乳動物では、様々な非神経細胞や組織でのアセチルコリンの合成と放出が確認されている。このうち、免疫系細胞、血管内皮細胞、胎盤、ケラチノサイト、気道上皮細胞、消化管上皮細胞、膀胱上皮細胞などでは、神経系とは独立した非神経性アセチルコリンが局所の細胞間情報伝達を担うことが報告されている。</span>