「Dab1」の版間の差分

　Dab1は[[wikipedia:ja:中枢神経系 | 中枢神経系]]において[[wikipedia:ja:神経細胞 | 神経細胞]]を正常な位置に配置するのに必須の細胞内シグナル伝達分子で、さらに神経細胞の[[wikipedia:ja: 樹状突起 | 樹状突起]]の発達等にも関与していると考えられている<ref><pubmed>16512359</pubmed></ref><ref name=honda><pubmed>21253854</pubmed></ref>。dab1遺伝子の欠損は[[wikipedia:ja:大脳新皮質 | 大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[wikipedia:ja:小脳 | 小脳]]、[[wikipedia:ja:脳幹 | 脳幹]]、[[wikipedia:ja:脊髄 | 脊髄]]等の層構造・核構造を形成する部位の神経細胞の配置に異常を引き起こす。同様な異常は、[[wikipedia: Reeler | ''reeler'']]マウスと呼ばれる主に[[カハールレチウス細胞]]（Cajal-Retzius cell）から分泌される[[wikipedia:ja:リーリン | Reelin]]に遺伝子変異のある自然発症変異マウスや、[[wikipedia:Low density lipoprotein receptor-related protein 8 | ''Low density lipoprotein receptor-related protein 8'' (''apoER2'')]]と[[wikipedia:VLDL receptor | ''very-low-density-lipoprotein receptor'' (''vldlr'')]]のダブル[[wikipedia:ja:ノックアウトマウス | ノックアウトマウス]]でも報告されている。ReelinはApoER2とVLDLRに結合し、ApoER2とVLDLRの細胞内ドメインにはDab1が結合すること等から、細胞外のReelinがApoER2/VLDLRにより受容され、Dab1が細胞内でシグナルを伝達していると考えられている。また、Reelin刺激によって[[wikipedia:ja:リン酸化 | リン酸化]]を受けるDab1の[[wikipedia:ja:チロシン | チロシン]]５カ所を[[wikipedia:ja:フェニルアラニン | フェニルアラニン]]に変異させたマウスでは、dab1遺伝子の変異と同じ神経細胞の配置異常が引き起こされることから、Dab1のチロシンリン酸化はシグナル伝達に必須であることが示されている。チロシンリン酸化されたDab1により活性化される経路が調べられ、中でも[[wikipedia:CRK (gene) | Crk]]/[[wikipedia:CRKL | CrkL]]-[[wikipedia:RAPGEF1 | C3G]]-[[wikipedia:Rap1 | Rap1]]経路が、[[wikipedia:CDH2 | N-cadherin]]や[[wikipedia: Integrin | Integrin]] <math>\alpha</math>5<math>\beta</math>1の制御を行うことで神経細胞の移動調節を行っている可能性が示唆されている。  

　2011年から現在にかけて、Dab1の下流分子としてN-cadherin<ref name=ncad><pubmed>21315259</pubmed></ref><ref name=integrin><pubmed>21516100</pubmed></ref>と Integrin<math>\alpha</math>5<math>\beta</math>1<ref><pubmed>23083738</pubmed></ref>が神経細胞の移動を制御している可能性が示唆されている。これまでの観察で、培養神経細胞のReelin刺激が、Dab1リン酸化を介してCrk-C3G-Rap1パスウェイを活性化すること<ref name=crk />が報告されていたことから、Rap1のエフェクター分子が調べられた。その結果、Reelin-Dab1シグナルはN-cadherinを介して神経細胞の[[ロコモーション]]と呼ばれる移動過程<ref name=ncad />を、Integrin <math>\alpha</math>5<math>\beta</math>1を介して[[ターミナルトランスロケーション]]と呼ばれる移動過程に関与している<ref name=integrin />可能性が示唆された。  

　マウスではオルタナティブスプライシングにより１３種のバリアントが存在することが報告されている<ref><pubmed>22586277</pubmed></ref>が、発達過程の中枢神経系では555アミノ酸を持つバリアント、Dab1 p80が最も多く発現している<ref name="ref1" />。Dab1(p80)はN末端側からPhosphotyrosine-binding (PTB) domain、チロシンリン酸化部位を持つ細胞内タンパク質である（図1）。PTBドメインは、細胞内ドメインにNPxYモチーフを持つ膜タンパク質と結合する。これまでに、ApoER2<ref name=ref2 />、VLDLR<ref name=ref2 />、mPcdh18<ref><pubmed>11716507</pubmed></ref>、APP<ref name=app><pubmed>10373567</pubmed></ref>、APLP1<ref name=app><pubmed>10460257</pubmed></ref>、 APLP2<ref name=app />との結合が報告されている。これらの結合にはNPxYモチーフのチロシン残基のリン酸化は必要としない。PTBドメインにはplekstrin homology (PH)ドメイン様構造が含まれており、リン脂質（PtdIns4P and PtdIns4,5P2）に結合することが出来る<ref name=app />。また、PTBドメインのN末端側には核移行シグナル(Nuclear localization Signal: NLS)、PTBドメインのC末端側に二つの核外移行シグナル(Nuclear Export Signal: NES)を持っており、核と細胞質間を移行する能力を有している<ref><pubmed>17062576</pubmed></ref>。PTBドメインのC末端側、分子の中程にチロシンリン酸化を受ける部位が５カ所（Y185、Y198、Y200、Y220、Y232）同定されており<ref name=5F />、このうちの４つがシグナルの伝達に重要な役割を果たしている事が明らかにされている<ref name=feng><pubmed>18981215</pubmed></ref><ref><pubmed>19796633</pubmed></ref>。４つのチロシンリン酸化サイトは配列の相同性からYQXI配列を持つ２つ(Y185、Y198）とYXVP配列を持つ二つ（Y220、Y232）に分けられる。 興奮性神経細胞の移動に関しては、YQXI配列を持つY185とY198の間、およびYXVP配列を持つY220とY232の間で冗長性を持つ。一方、両相同染色体にY185・Y198変異を持つマウスと、Y220・Y232に変異を持つマウスではそれぞれリーラーフェノタイプを示す。一方、片方の相同染色体でY185・Y198に変異を持ち、もう片方の相同染色体のY220・Y232に変異を持つ変異マウスではリーラーフェノタイプを示さないことから、Y185・Y198とY220・Y232はそれぞれ独立の機能を持ち、さらに相互依存する関係であることが示されている<ref name=feng />。Y200の生理的役割は不明である。