「エンハンサー」の版間の差分

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　エンハンサーとは、[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]]の[[wikipedia:ja:転写|転写]]量を増加させる作用をもつDNA領域のことをいう。[[プロモーター]]からの距離や位置、方向に関係なく働く<ref name="ref100"><pubmed>21358745</pubmed></ref><ref name="ref200"><pubmed>21295696</pubmed></ref><ref name="ref7"><pubmed>22487374</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:サイレンサー|サイレンサー]]（遺伝子の転写を抑制するDNA領域）とともに、遺伝子の発現調節で重要な役割を果たす。

 

　その後、1983年に、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]][[wikipedia:ja:免疫グロブリン|免疫グロブリン]]遺伝子においてもエンハンサーが報告され<ref><pubmed>6409417</pubmed></ref><ref><pubmed>6409418</pubmed></ref>、様々なウイルスおよび真核生物の遺伝子でもエンハンサーが同定されている。

　[[wikipedia:ja:クロマチン免疫沈降法|クロマチン免疫沈降法]]（Chromatin Immuno-Precipitation, ChIP）と[[wikipedia:ja:DNAチップ|DNAチップ]]による検出を組み合わせた方法（[[wikipedia:ja:ChIP-chip法|ChIP-chip法]]）や、[[wikipedia:DNA_sequencing#Next-generation_methods|次世代シークエンサー]]を組み合わせた方法（[[wikipedia:ja:ChIP-Seq法|ChIP-Seq法]]）などの技術革新により、網羅的なエンハンサー解析が進んでいる<ref name="ref100" /><ref name="ref200" /><ref name="ref7" />。

　多くの場合、エンハンサーには複数個の転写活性化因子が結合する。プロモーターには[[基本転写因子]]（[[TFIID]]など）が結合し、[[wj:RNAポリメラーゼII|RNAポリメラーゼII]]とともに転写開始複合体が形成される。エンハンサーとプロモーターが離れていても（3Mbpの場合もある）、転写活性化因子と転写開始複合体の両者に[[wj:コアクチベーター|コアクチベーター]]と呼ばれる因子が相互作用することにより、DNAはループを形成しエンハンサーとプロモーターが接近すると考えられる<ref><pubmed>22855826</pubmed></ref><ref><pubmed>22169023</pubmed></ref>。この時、転写活性化因子とコアクチベーターは次々に転写開始複合体の形成を促進することにより、転写が盛んに起きると考えられている。しかし、ループ構造と転写促進には不明な点も多い。[[wj:細胞核|細胞核]]の中では、転写が活発な領域が存在し、ループ構造が転写の活発な領域への移動に関与するという可能性も示唆されている。

　エンハンサーに結合した多くの転写活性化因子から成る構造体を、[[w:enhanceosome|enhanceosome]]と呼ぶこともある<ref><pubmed>18206362</pubmed></ref>。

　コアクチベーターには、[[CBP]]や[[p300]]といった[[アセチル化#ヒストンアセチル基転移酵素|ヒストンアセチル基転移酵素]]（[[アセチル化#ヒストンアセチル基転移酵素|histone acetyltransferase]]; [[アセチル化#ヒストンアセチル基転移酵素|HAT]]）活性を持つものがあり、[[wj:ヒストン|ヒストン]]を[[アセチル化]]する<ref><pubmed>21131905</pubmed></ref><ref><pubmed>19698979</pubmed></ref>。アセチル化されたヒストンでは、DNAとの間の結合が弱まり、[[転写因子]]がDNAに結合しやすくなると考えられる。また、[[wj:クロマチン再構成複合体|クロマチン再構成複合体]]（[[w:chromatin remodeling complex|chromatin remodeling complex]]）は転写活性化因子に結合し、[[ATP]]依存的に[[wj:ヌクレオソーム|ヌクレオソーム]]の移動や解離を行う<ref><pubmed>20513433</pubmed></ref><ref><pubmed>10500090</pubmed></ref>。その結果、より多くの転写活性化因子がエンハンサーに結合することができるようになり、プロモーター上で転写開始複合体の形成が促進されると考えられる。

　エンハンサー領域では、ヒストンの[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]が他と異なり、ヒストンH3の4番目の[[wj:リジン|リジン]]がモノ[[wj:メチル化|メチル化]]またはジメチル化される（ヒストンH3の4番目のリジンがモノメチル化やジメチル化されたものを、それぞれH3K4me1やH3K4me2と記述する）<ref><pubmed>17277777</pubmed></ref>。また、エンハンサー領域のヌクレオソームは、ヒストンH3のバリアントであるH3.3やヒストンH2のバリアントであるH2A.Zを含む<ref><pubmed>19633671</pubmed></ref>。H3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームは、通常のヌクレオソームより不安定なため、転写活性化因子がDNAと容易に相互作用できると考えられている。ヒストンH3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームは、プロモーター領域にも存在するが、ヒストンH3の4番目のリジンはトリメチル化（H3K4me3）されている。さらに、エンハンサー領域におけるヒストンの修飾は、機能の有無で変化することも知られている。例えば、ヒト[[ES細胞]]では、エンハンサーが働いている時はヒストンH3の27番目のリジンがアセチル化（H3K27ac）されるが、機能していない時はメチル化（H3K27me3）される<ref><pubmed>21160473</pubmed></ref>。

　エンハンサーでは、[[エンハンサーRNA]]（[[eRNA]]）とよばれるRNAが双方向に転写されることもある<ref><pubmed>20393465</pubmed></ref>。eRNAはタンパク質をコードせず、[[ポリアデニル化]]されない。eRNA合成がエンハンサーの機能に必須な例として、転写活性化因子[[w:p53|p53]]が結合するエンハンサーがある<ref><pubmed>23273978</pubmed></ref>。しかし、全てのエンハンサーでeRNA合成が必要なのかはまだ不明である。一方、100塩基以上の長さを持ちポリアデニル化されるノンコーディングRNA（[[w:lncRNA|lncRNA]]）が転写を活性化する場合もある<ref><pubmed>20887892</pubmed></ref>。[[wj:ENCODEプロジェクト|ENCODEプロジェクト]]により、ヒトでは9640種のlncRNAが転写されることが明らかとなった<ref><pubmed>22955616</pubmed></ref>。

=== ''Nestin'' ===

　[[中間径フィラメント]]の一つである[[Nestin]]は、[[神経幹細胞]]などで特異的に発現し、分化すると発現は消失する。''Nestin''遺伝子の第２イントロン内に神経幹細胞での発現を誘導するエンハンサーが存在する<ref><pubmed>8292356</pubmed></ref>。このエンハンサーには[[POU転写因子|POUファミリー]]および[[SOXファミリー]]の転写制御因子の結合する配列が存在し<ref name="ref22"><pubmed>15456859</pubmed></ref><ref><pubmed>9671582</pubmed></ref>、神経幹細胞で発現するPOUファミリーの[[Brn2]]とSOXファミリーの[[Sox2]]が、''Nestin''の発現を誘導すると考えられている<ref name="ref22" />。また、''Nestin''の発現は細胞周期の進行に伴い変動し、[[G2期]]から[[M期]]ではBrn2が[[リン酸化]]されてエンハンサーに結合できなくなり、''Nestin''の発現が減少すると考えられている<ref name="ref24"><pubmed>18349072</pubmed></ref>。

　Nestinは神経幹細胞のマーカーであり、[[蛍光タンパク質]]を''Nestin''のエンハンサーで発現させるトランスジェニックマウスなどを用い、神経幹細胞を効率よく分離することに利用される<ref name="ref24" /><ref><pubmed>11178865</pubmed></ref><ref><pubmed>20205849</pubmed></ref>。

=== ''Barh1'' (''Mbh1'') ===

　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]には、千種類以上の様々な個性を持つ神経細胞が存在する。[[プロニューラル因子]]と呼ばれる転写制御因子は神経細胞の分化を開始させるスイッチとして働くが<ref><pubmed>17898002</pubmed></ref>、直接に制御する遺伝子は長らく不明であった。プロニューラル因子の''[[Atoh1]]''（''[[Math1]]'', ''[[Mammalian atonal homolog 1]]''）は''[[Barh1]]''（''[[Mbh1]]'', ''[[Mammalian Bar-class homeobox 1]]''）を直接に活性化することが見出された<ref name="ref29"><pubmed>15788459</pubmed></ref>。''Barh1''（''Mbh1''）は[[脊髄]][[交連神経]]細胞や小脳顆粒細胞の前駆細胞で発現し、その運命を制御する<ref><pubmed>12657654</pubmed></ref><ref><pubmed>18723012</pubmed></ref><ref><pubmed>20599893</pubmed></ref>。''Barh1''（''Mbh1''）のエンハンサーは翻訳領域の3’側に存在し、Atoh1タンパク質が結合するE-boxと呼ばれるDNA配列が必須である<ref name="ref29" />。

=== 終脳で機能するエンハンサー ===

　マウス胎児の[[終脳]]で発現する様々な遺伝子のエンハンサーが網羅的に調べられている<ref><pubmed>23375746</pubmed></ref>。p300の結合を指標にしたCHIP-Seq法により、4600箇所以上のDNA領域がエンハンサーの候補となり、145のエンハンサーが同定された。

== 関連項目 ==