「ジャンクトフィリン」の版間の差分

　JP-DKOマウスは、Y迷路テスト、受動回避テストにおいて記憶学習の低下が見られる。これらに対応して、海馬CA3-CA1シナプスにおける長期増強(LTP)に顕著な異常が見られた。またシナプス電位応答において興奮性シナプス後電位に続いて現れる後過分極 (afterhyperpolarization; AHP)が、JP-DKO海馬CA1錐体細胞では欠落している。このAHPは小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル(small-conductance Ca2+-dependent K+ channel; SK チャネル)を介するが、薬理学的な解析により、海馬CA1錐体細胞ではSKチャネルの活性化にはNMDA型グルタミン酸受容体とRyRの活性化が必要であることが示された。したがって、JP-DKO海馬CA1錐体細胞では、NMDA型グルタミン酸受容体－RyR－SKチャネル間の機能的共役が阻害されていることが推測される。さらに、JP-DKO海馬では、海馬LTPへの関与が示されているカルシウム-カルモジュリン依存性キナーゼII (CaMKII)のリン酸化に亢進が見られるが、並行して、CaMKIIの基質であるGluR1のリン酸化レベルの亢進も見られることから、JP-DKOマウス海馬におけるCaMKIIの活性化異常が示唆される<ref><pubmed>16809425</pubmed></ref>。  

　JP-DKOでは、回転棒テストおよび小脳依存性の瞬膜反射条件付け学習において、明確な阻害が見られる。また、小脳運動学習の基盤とされる平行線維－プルキンエ細胞シナプスにおける長期抑圧(long-term depression; 小脳LTD)において、野生型において小脳LTDを誘導する刺激(登上線維刺激とプルキンエ細胞の脱分極との組み合わせ刺激)により、JP-DKO小脳スライスではLTPが誘導される(小脳LTDのLTP化)。登上線維刺激によりプルキンエ細胞ではcomplex spikeと言う脱分極性の電位応答が見られるが、この電位応答の脱分極相の後に続く遅い過分極応答(slow afterhyperpolarization; sAHP)が、JP-DKOプルキンエ細胞では欠損している。引き続き薬理学的な解析により、sAHPはSKチャネルを介し、プルキンエ細胞で優先的に発現するRyR1の活性化に依存することが示されたが、JP-DKOプルキンエ細胞では、SKチャネル阻害薬であるapamin、およびRyR1を阻害するリアノジンもしくはdantroleneに感受性のあるsAHPが欠損している。さらに、登上線維刺激ではNMDA型グルタミン酸受容体が活性化されないため、RyR1を活性化するカルシウム流入はP/Q型カルシウムチャネルを介すると考えられることから、JP-DKOプルキンエ細胞では、P/Q型カルシウムチャネル－RyR1－SHチャネルの機能的共役が阻害されていることが示唆された。さらに野生型マウスの小脳スライス標本においても、apamin投与により小脳LTDのLTP化が見られることから、JP-DKO小脳におけるLTDのLTP化の少なくとも一つの原因として、P/Q型カルシウムチャネル－RyR1－SHチャネル間の機能的共役の阻害によるsAHPの欠損が示唆された<ref><pubmed>17347645</pubmed></ref><ref><pubmed>17904530</pubmed></ref>。

ファイル:JP34シグナル.jpg|'''図1．リアノジン受容体を介するシグナル系'''<br>脳の神経細胞におけるリアノジン受容体(RyRs)を介するシグナル伝達。海馬の錐体細胞ではNMDA型グルタミン酸受容体(NMDAR)、小脳のプルキンエ細胞では電位依存症カルシウムチャネル(VDCC)を介する細胞外からのカルシウム流入による細胞内カルシウム濃度上昇により、Ca²⁺-induced Ca²⁺ releaseが起こる。一方、小脳プルキンエ細胞では一酸化窒素(NO)による1型RyR(RyR1)のS-ニトロシル化によりNO-induced Ca²⁺releaseも起こる。ER:endoplasmic reticulum; IP3R:inositol 1,4,5 tris phosphate receptor; SERCA: sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺ ATPase.