「チロシンリン酸化」の版間の差分

英：tyrosine phosphorylation　英略語：PY、P-Tyr　独：Tyrosin Phosphorylierung　羅：phosphorylation tyrosine  

== 反応 ==

 

　タンパク質リン酸化は、最もよく見られるタンパク質[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]機構である。チロシンリン酸化酵素は、[[wj:アデノシン三リン酸|アデノシン三リン酸]](ATP)のγ位の[[wj:高エネルギーリン酸結合|高エネルギーリン酸基]]を、基質チロシン残基側鎖にある[[wj:水酸基|水酸基]]に移動させ、リン酸[[wj:エステル|エステル]]化により[[wj:共有結合|共有結合]]させる（図）。一般に、リン酸化に伴って、基質チロシン残基部位に[[wj:負電荷|負電荷]]が導入される。チロシン残基前後のアミノ酸配列により、チロシンキナーゼの[[基質特異性]]が決まる。チロシンホスファターゼは、チロシンキナーゼと比較してより基質特異性が広く、リン酸化[[wj:セリン|セリン]]・[[wj:スレオニン|スレオニン]]をも基質とするものも存在する。タンパク質中のリン酸化残基の99%以上はセリンとスレオニンであるが、0.1%に満たないチロシンのリン酸化は生物学的に重要な役割を果たす。  

 

| caption = Crystallographic structure of the SH2 domain. The structure consists of a large [[w:beta sheet|beta sheet]] (green) flanked by two [[w:alpha helix|alpha-helices]] (orange and blue)<ref name="pmid8604142"><pubmed>8604142</pubmed></ref>.

}} {{Pfam box

| caption =Ribbon diagram of the SH3 domain, alpha spectrin, from [[w:chicken|chicken]] (PDB accession code 1SHG), colored from blue (N-terminus) to red (C-terminus).

}} 　1979年Tony Hunterらにより、[[wj:癌遺伝子|癌遺伝子]]産物[[V-Src]]および[[wj:癌遺伝子|癌原遺伝子]]産物[[C-Src]]がチロシンリン酸化活性を持つことが発見された<ref><pubmed>19269802</pubmed></ref>。これが最初のチロシンキナーゼの報告例であり、以後、多くのチロシンキナーゼが同定された。  

 

 

　受容体型チロシンキナーゼは、細胞外のリガンド結合ドメイン、細胞内のチロンシンキナーゼドメイン、そして両者をつなぐ膜貫通ドメインを持つ。神経系で重要な役割を果たすものとして、[[TrkA]]、[[TrkB]]、[[TrkC]]、[[FGF受容体]]、[[インスリン受容体]]、[[Eph受容体]]などがある。リガンド結合ドメインへのリガンド結合により、二量体化したチロシンキナーゼが活性化され、さらに下流の[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ#ERK|細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ#ERK|extracellular signal-regulated kinase]] (ERK)/[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ|Mitogen-activated Protein Kinase]] (MAPK)系、[[ホスホイノシチド-3キナーゼ]] ([[PI3K]])/[[Akt]]系、[[ホスホリパーゼC]]γ ([[PLC]]γ)/[[カルシウム|Ca²⁺]]系等の[[シグナル伝達]]を制御している。キナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。

　''詳細は[[受容体型チロシンキナーゼ]]の項目参照。''

　非受容体型チロシンキナーゼは、分子構造として細胞外領域をもたず、細胞内領域にチロシンキナーゼドメインをもつ。受容体型チロシンキナーゼと異なり、非受容体型チロシンキナーゼには、直接的に結合するリガンドはない。上位の制御因子は細胞膜上に存在する種々の受容体タンパク質であり、非受容体型チロシンキナーゼは、様々な膜受容体と会合して、膜受容体から細胞内への情報伝達を担う。受容体型チロシンキナーゼと同様に、非受容体型チロシンキナーゼもキナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。  

　代表的な非受容体型チロシンキナーゼとして[[Src]]ファミリーチロシンキナーゼがある。現在までにSrc、[[Yes]]、[[Fyn]]、[[Fgr]]、[[Lyn]]、[[Lck]]、[[Hck]]、[[Blk]]、[[Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[wj:スプライシング|スプライシング]]多様性がみられるものもある。Srcファミリーチロシンキナーゼの場合、N末端領域に[[ミリストイル化]]部位や[[パルミトイル化]]部位を有し、これらの[[wj:脂肪酸|脂肪酸]]結合により細胞膜に付着し、膜近辺に局在する様になる。Srcファミリーチロシンキナーゼが会合する受容体に関しては、[[Cadherin-related neuronal receptor]] (CNR)/[[プロトカドヘリン]]ファミリーに属する分子がFynと会合しシナプス機能を制御する、等の研究報告がある<ref><pubmed>11672833</pubmed></ref>。  

　脳神経系で機能する他の非受容体型チロシンキナーゼには、SrcファミリーチロシンキナーゼC末端のチロシン残基をリン酸化して不活性化する[[C-Src tyrosine kinase]] ([[Csk]])、[[細胞接着]]に関わる[[Focal Adhesion Kinase]] ([[FAK]])および[[Pyk2]]（[[FAKファミリーチロシンキナーゼ]]）、神経突起伸長に関わる[[Fes]]/[[Fps]]および[[Fer]]（Fesファミリーチロシンキナーゼ）があり、それぞれ脳神経機能に重要な役割を担っている。  

　多くの非受容体型チロシンキナーゼには、[[wj:SH2ドメイン|Src Homology 2]] (SH2)ドメインおよび[[w:SH3 domain|SH3]]ドメインとよばれるドメイン構造が存在する。SH2ドメインはリン酸化チロシン残基(pTyr)を、SH3ドメインは[[wj:プロリン|プロリン]]リッチ領域(X-Pro-X-X-Pro)を、それぞれ認識して結合することで、細胞内情報伝達系におけるタンパク質-タンパク質結合を制御する。これらのドメインは構造的に保存されたアミノ酸配列を持ち、Srcファミリーチロシンキナーゼにおいて最初に見出された。更に、[[Abl]]、[[Fes]]、[[Syk]]/Zap70、[[Tec]]、[[Ack]]、[[Csk]]、[[Srm]]、[[Rak]]等の非受容体型チロシンキナーゼや、[[ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ]] (PI3K)、[[ホスホリパーゼC]] (PLC)-γ等のセリン・スレオニンキナーゼ、また[[Grb2]]、[[Nck]]等のアダプタータンパク質もこれらのドメイン構造を持つことが明らかになった。SH2ドメインは、約100アミノ酸残基の領域であり、2つの[[wj:αヘリックス|αヘリックス]]と7つの[[wj:βシート|βシート]]から構成される。SH3ドメインは、約60アミノ酸残基の領域であり、5つないし6つのβシートからなる典型的な[[wj:βバレル|βバレル]]構造をもつ。  

{| style="text-align: left;"

|+ '''表1.　チロシンキナーゼの一覧'''　wより改変

! colspan="3" align="center" style="background-color:lightskyblue;" | [[受容体型チロシンキナーゼ]]

! rowspan="7" style="background-color:lightskyblue;" | [[成長因子受容体]]  

| style="background-color:lightskyblue;" | [[上皮成長因子受容体]]ファミリー  

| [[EGFR]], [[HER2/neu|ERBB2]], [[ERBB3]], [[ERBB4]]

| style="background-color:lightskyblue;" | [[インスリン受容体]]ファミリー  

| [[IGF1R]], [[INSR]], [[INSRR]]

| style="background-color:lightskyblue;" | [[PDGF受容体]]ファミリー  

| [[CSF1R]], [[FLT3]], [[KIT]], [[PDGFR]] ([[PDGFRA]], [[PDGFRB]])

| style="background-color:lightskyblue;" | [[FGF受容体]]ファミリー  

| [[FGFR1]], [[FGFR2]], [[FGFR3]], [[FGFR4]]

| style="background-color:lightskyblue;" | [[VEGF受容体s]]ファミリー  

| [[FLT1|VEGFR1]], [[VEGFR2]], [[VEGFR3]], [[VEGFR4]]

| style="background-color:lightskyblue;" | [[C-Met|HGF受容体]]ファミリー  

| [[MET]], [[RON]]

| style="background-color:lightskyblue;" | [[Trk受容体]]ファミリー  

| [[NTRK1]], [[NTRK2]], [[NTRK3]]

! align="left" colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Eph受容体]]ファミリー  

| [[EPHA1]], [[EPHA2]], [[EEPHA3]], [[EPHA4]], [[EPHA5]], [[EPHA6]], [[EPHA7]], [[EPHA8]], [[EPHB1]], [[EPHB2]], [[EPHB3]], [[EPHB4]], [[EPHB5]], [[EPHB6]], [[EPHX]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Leukocyte受容体 チロシンキナーゼ|LTK受容体]]ファミリー  

| [[Leukocyte受容体 チロシンキナーゼ|LTK]], [[Anaplastic lymphoma kinase|ALK]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Angiopoietin受容体|TIE受容体]]ファミリー  

| [[TIE]], [[TEK]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体|ROR受容体]]ファミリー  

| [[ROR1]], [[ROR2]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[DDR1|DDR受容体]]ファミリー  

| [[DDR1]], [[DDR2]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[PTK7|PTK7受容体]]ファミリー  

| [[PTK7]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Related to受容体 チロシンキナーゼ|RYK受容体]]ファミリー  

| [[RYK]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[MuSK protein|MuSK受容体]]ファミリー  

| [[MUSK]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[ROS1 (gene)|ROS受容体]]ファミリー  

| [[ROS1]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[AATK|AATYK受容体]]ファミリー  

| [[AATYK]], [[AATYK2]], [[AATYK3]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[AXL受容体 チロシンキナーゼ|AXL受容体]]ファミリー  

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[RET proto-oncogene|RET受容体]]ファミリー  

| [[RET]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | 未分類  

| [[STYK1]]

! colspan="3" align="center" style="background-color:lightskyblue;" | [[非受容体型チロシンキナーゼ]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Abl gene|ABL]]ファミリー  

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[TNK2|ACK]]ファミリー  

| [[ACK1]], [[TNK1]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[CSK]]ファミリー  

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[FAK]]ファミリー  

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Feline sarcoma oncogene|FES]]ファミリー  

| [[FES]], [[FER]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Fyn-related kinase|FRK]]ファミリー  

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Janus kinase|JAK]]ファミリー  

| [[JAK1]], [[JAK2]], [[JAK3]], [[TYK2]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[SRC-A]]ファミリー  

| [[SRC]], [[FGR]], [[FYN]], [[YES1]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[SRC-B]]ファミリー  

| [[BLK]], [[HCK]], [[LCK]], [[LYN]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[TEC (gene)|TEC]]ファミリー  

| [[TEC]], [[BMX]], [[BTK]], [[ITK]], [[TXK]]

! colspan="2" style="background-color:lightskyblue;" | [[Syk|SYK]]ファミリー  

| [[SYK]], [[ZAP70]]

== チロシンホスファターゼ  ==

　チロシンホスファターゼには、107種が存在する。チロシンキナーゼと同様に、チロシンホスファターゼは、膜貫通領域を持つ[[受容体型チロシンホスファターゼ]]および膜貫通領域を持たない[[非受容体型チロシンホスファターゼ]]に大別される<ref><pubmed>17057753</pubmed></ref>（表２）。チロシンキナーゼ同様に、チロシンホスファターゼも、受容体型は細胞膜上に、非受容体型は細胞質に存在する。チロシンホスファターゼはチロシンキナーゼと違いその基質特異性は低く、リン酸化チロシンを含む多くのタンパク質を認識してそれぞれ脱リン酸化する。神経発生の過程における[[細胞接着|神経接着]]や[[軸索]]の伸長と[[軸索ガイダンス|ガイダンス　]]、[[シナプス形成]]、[[シナプス可塑性]]の調節におけるチロシンホスファターゼの機能が明らかにされている。

=== 受容体型チロシンホスファターゼ  ===

 

 

　細胞内のD1およびD2ドメインはそれぞれ280個程のアミノ酸残基からなり、高度に保存されている。この内、細胞膜に近い側のD1ドメインのみがホスファターゼ活性を持ち、その活性中心配列は(I/V)HCXAGXXR(S/T)Gである。一方、C末端側のD2ドメインはホスファターゼ活性を持たず、様々な結合タンパク質と会合する<ref><pubmed>17085782</pubmed></ref>。

 

　神経系で重要な役割を果たすものとして、受容体型では[[PTPRF|LAR]]、[[PTPRS|PTP&sigma;]]、[[PTPRD|PTP&delta;]]、[[PTP&zeta;]]等がある。受容体型チロシンホスファターゼのリガンド分子に付いては未だ不明な点が多いが、これまでに、

 

 

 

 

　非受容体型チロシンホスファターゼは受容体型チロシンホスファターゼと異なり、膜貫通ドメインを持たず、1つのホスファターゼドメインとそのN末かC末側に様々なドメインを有する。神経系で重要な役割を果たすものとして、[[PTP1B]]、[[PTEN]]、[[STEP]]、[[PTP-SL]]、[[SHP1]]、[[SHP-2]]、[[PTPMEG]]等などがある<ref><pubmed>14625689</pubmed></ref>。

 

 

! style="background-color:lightskyblue;" | '''[[MAPK phosphatase]]s (MKPs)'''

! style="background-color:lightskyblue;" | '''Slingshots'''

! style="background-color:lightskyblue;" | '''Atypical DSPs'''

! style="background-color:lightskyblue;" | '''Phosphatase and tensin homologs (PTENs)'''

! style="background-color:lightskyblue;" | '''[[Myotubularin]]s'''  

|-

== 生理機能  ==