「視交叉上核」の版間の差分

DOI XXXX/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月XX日　原稿完成日：2013年5月XX日

英語名：suprachiasmatic nucleus　英略語：SCN　羅：nucleus suprachiasmaticus　仏：noyau suprachiasmatique

|text=　視交叉上核は、[[視交叉]]の直上で[[視床下部]][[第三脳室]]底部にある一対の小さな神経核であり、[[睡眠]]と行動や[[内分泌]]等の生理的現象の[[概日リズム]]の最高位中枢である。視交叉上核の概日時計は一日の時刻情報を全身に送り出し、臓器に存在する概日時計の位相を調律する。視交叉上核は多数の細胞時計から構成され、お互いの細胞間コミュニケーションにより、きわめて明瞭で安定した時間情報を発信する概日時計の中枢として機能する<ref name=ref1><pubmed>18419314</pubmed></ref>。

　視交叉上核は、視交叉の直上で視床下部第三脳室底部にある一対の小さな神経核であり、[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]動物における睡眠と行動や内分泌等の生理的現象の概日リズムを支配する最高位中枢である。視交叉上核の概日時計は時計中枢として他の脳部位や末梢臓器に見られないリズム形成能力を持つ。このことは、生体から取り出した[[切片]]培養下の視交叉上核は、外界からの調律刺激が無くとも何週間たっても概日振動を示すこと、生体で視交叉上核を周辺の脳組織から切り離すと、視交叉上核では神経活動の概日リズムが見られるが、切り離された脳組織では観察されないこと、生体で視交叉上核を破壊すると概日リズムが失われるが、別の動物から採取した視交叉上核を移植すると概日リズムが回復すること、といった一連の実験から明らかになった。視交叉上核の個々の細胞は、概日時計の基礎となる[[wikipedia:ja:転写|転写]]-[[wikipedia:ja:翻訳|翻訳]]のフィードバックループを持つが、これは末梢の細胞がもつ機構と同じものである。しかし、視交叉上核には独自の細胞間コミュニケーションが高度に発達しており、これが視交叉上核が概日時計の中枢である所以とされている<ref name=ref1><pubmed>18419314</pubmed></ref>。

　ラットにおいては、一側の視交叉上核に8000個の細胞が存在している<ref name=ref2 />。視交叉上核の神経細胞は中枢神経系においてもっとも小さなものの一つであり、直径は10 μm以下で、[[小脳]]や[[海馬]]の[[顆粒細胞]]と同程度の大きさである。視交叉上核は均一な細胞集団ではなく、いくつかの異なった細胞群の集まりである。一般組織染色による細胞構築的観察により、視交叉上核は、背内側部と腹外側部の二つの部位に分かれる。背内側部は、最も細胞密度が大きい部位である。細胞は小さく、直径約7-8 μmで、楕円形の細胞が多い。腹外側部は背内側部と比較してやや疎に細胞が分布する。構成する細胞はやや大きく、直径約8-10 μmの円形の細胞が多い。この腹外側部の領域に視交叉上核へのほとんどの求心性線維が終止するのが特徴で、背内側部に入力する神経投射は少ない。上記の2部位は共に明らかに周囲の前視床下部野よりは細胞密度が大きいが、視交叉上核の背外側部は細胞密度が特に疎で、通常の染色では前視床下部野との境界がはっきりしない。

　GABAあるいはGABAの合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ (GAD) に対する免疫組織化学や[[in situ hybridization]]により、視交叉上核のほとんどの神経細胞はGABA作動性であることが示されている。GABA及びGAD 陽性の線維もまた、視交叉上核に豊富に存在している。二重標識in situ hybridizationを用いて、VIP、AVP、SSTの各々の神経細胞は、GABA作動性の神経細胞であることが確かめられている。

=====AVP細胞=====

:　背内側部に密に存在するAVP細胞については、直径8-9 μmの楕円形あるいは円形のものが多い。電子顕微鏡による超微形態学的観察によると、[[wikipedia:ja:粗面小胞体|粗面小胞体]]、[[wikipedia:ja:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]、[[ゴルジ体]]、[[ニューロフィラメント]]等が発達している。AVP含有線維終末は視交叉上核の背内側領域に密に存在するが、腹外側部にはほとんどないのが特徴である。AVP mRNAの発現は、視交叉上核において、明暗条件下のみならず、恒常暗条件下においても、明期（主観的昼）に高く、暗期（主観的夜）に低い概日振動を示す。視交叉上核には、AVP[[受容体]]である[[V1]]aおよび[[V1b受容体]]が発現するとされるも、遺伝的にAVPが欠損した[[Brattleboroラット]]では行動異常は無く、V1a受容体で若干の行動周期延長が認められるのみである。このようにAVPおよびその受容体は視交叉上核内に大量に発現しているにもかかわらず、その働きが分っておらず、その役割の解明が待たれる。

=====VIP細胞=====

:　VIP細胞は、視交叉上核の腹外側部において非常に密に存在する。その多くは、直径8-13 μmの小球形あるいは楕円形の細胞であり、AVP細胞と同様に[[wikipedia:ja:細胞小器官|細胞小器官]]が発達している。腹外側部のVIP細胞は背内側のAVP細胞に投射し、視交叉上核内で神経回路を形成している。この回路の伝達物質はVIP/PHIで受容体は[[VPAC2]]である。VIPあるいはVPAC2欠損マウスにおいては、視交叉上核の神経細胞間の脱同調や[[概日行動リズム]]の著明な異常が認められる<ref name=ref3><pubmed>15750589</pubmed></ref>。

=====GRP細胞=====

:　同じく腹外側部に存在するGRP細胞は、その領域はかなりの部分がVIP細胞の分布と重複しているが、VIP細胞よりもさらに外側に存在する傾向がある。VIPとGRPは明暗条件下において、対称的な[[概日振動]]を示す。すなわち、VIPおよびその[[wikipedia:ja:mRNA|mRNA]]は明期に低く暗期に高いのに対して、GRPとそのmRNAは、明期に高く、暗期に低い振動を示す。しかしながら、これらの振動は恒暗条件下では消失する。GRP受容体も視交叉上核に発現し、この[[ノックアウトマウス]]は光に対する反応性が落ちている<ref name=ref4><pubmed>11752203</pubmed></ref>。

=====PK2細胞=====

:　分泌タンパク質である[[prokineticin 2]] (PK2)およびその受容体[[PKR2]]も視交叉上核に発現する。PKR2は視交叉上核からの直接投射部位である[[背内側核]]、視床[[室傍核]]、外側中隔核で発現していることや、ラットの脳室内にPK2を活動期に投与すると行動が抑制されるため、PK2は視交叉上核からの出力を担う分子とも考えられている<ref name=ref5><pubmed>12024206</pubmed></ref>。

=====SST細胞=====

:　SST細胞は少数で、この中間部より主に腹外側部に突起を伸ばすが、この神経線維は視交叉上核外には投射しないと考えられている。SSTおよびそのmRNAは、明暗条件下・恒暗条件下のどちらにおいても、明期に高く、暗期に低い振動を示す。視交叉上核において、SSTとSPが同一細胞で共存することが示されている。SP陽性線維に関しては[[網膜]]の[[神経節細胞]]から視交叉上核への投射線維にSPが存在するとの説がある。

　網膜での概日性光受容の最大のものである[[メラノプシン]]細胞は、網膜神経節細胞の1-2%を占め、視交叉上核へ直接投射する<ref name=ref12><pubmed>11834834</pubmed></ref>。この網膜視床下部路は両側に投射するが、その割合には種差がある。ラットでは、40%が同側性で60%が対側性であるが、ハムスターでは、左右ほぼ同数である。

　[[電子顕微鏡]]を用いた観察により、視神経終末は視交叉上核腹外側部のVIPやGRP細胞の[[樹状突起]]や[[細胞体]]に直接シナプスを形成することがわかった。また、この投射線維において、球形のミトコンドリアが認められる。網膜視床下部路の主要な神経伝達物質は[[グルタミン酸]]である。実際、光刺激を模して[[AMPA]]や[[NMDA]]を直接視交叉上核に投与すると、概日行動リズムの位相が変動する。視交叉上核では、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の[[GluR2]]と[[GluR4]]および[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[NR1]]と[[NR2C]]が強く発現している。また、[[Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide]] (PACAP)も網膜視床下部路の神経伝達物質と考えられている。

　また、網膜のメラノプシン細胞は、視交叉を超え間脳最後部の神経核である外側膝状体の中間小葉にまで線維を延ばす。この領域は、視覚を司る視神経線維が終末する背側部と、脳幹諸核からの線維が投射する腹側部の中間に存在する。この中間小葉のニューロペプチドY (NPY)含有細胞は、視交叉上核の腹外側部へ投射する。NPY細胞は小型から中型の神経細胞であり、それらは全てGABA作動性でもある 。

　脳神経核の一つである視交叉上核は、強い神経出力を持っている。解剖学的には、視交叉上核からの直接投射は、[[室傍核下部領域]] (SPVZ)、[[視束前野]] (POA)、[[腹内側核]] (VMH)、[[背内側核]] (DMH)、[[視床室傍核]] (PVT)、[[外側中隔核]] (LS) の6つの投射先が認められている。この視交叉上核からの遠心性線維のうち、SPVZへの投射が、7割以上を占める。この神経線維は視交叉上核の辺縁部から始まって背尾側へ走り、視床下部室傍核の腹側の境界部のSPVZへいたる。SPVZは中枢の自律神経系の核群と密接に連絡しており、視交叉上核の時間シグナルを中継する。

　このような階層性のある時空間的制御ネットワーク機構は、[[Förster共鳴エネルギー移動]]を利用したCaシグナルの概日リズムでも確認されている<ref name=ref9><pubmed>23213253</pubmed></ref>。この視交叉上核内ネットワークは概日リズムの特徴である温度補償性に寄与しているとされる<ref name=ref10><pubmed>20947768</pubmed></ref>。また最近、この特徴的な視交叉上核内の時空間特異性の形成の一端が、分子レベルで明らかとなった。視交叉上核全体の中でも最背内側部の細胞において、時計遺伝子は最も早く発現するが、その理由の一つに、視交叉上核に特異的に発現する、[[GTPase]]活性を制御する[[RGS]]（[[Regulator of G-protein signaling]]）である[[RGS16]]がある。夜明け前に、最背内側部の細胞は[[RGS16]]を発現することで、ターゲットの抑制性Gタンパク質を不活性化し、細胞内の[[cAMP]]を増やし、[[cAMP responsive element]] ([[CRE]])シグナル伝達を亢進し、時計遺伝子Per1の転写を高める。RGS16変異マウスでは、視交叉上核において先頭集団である最背内側部におけるPer1の発現が遅れるため、マウス個体の概日行動リズムの周期が長くなる<ref name=ref11><pubmed>21610730</pubmed></ref>。　

　概日時計システムの位相は、外界の24時間の明暗周期に同調していることは先に述べた。主観的夜に光刺激を行うと、マウスやラットは行動位相変動を起こすが、この際に、Per1の発現を急速に誘導した<ref name=ref13><pubmed>9428526</pubmed></ref>。しかし、行動位相変動を示さない主観的昼においては、光刺激はPer1を全く誘導しない。主観的夜における光刺激は、[[MAPK]]やCREB経路を活性化し、Per1遺伝子のプロモーター上にあるCRE配列に作用し、Per1の転写を誘導する。また、一般に行動位相変動にはある一定以上の照射光量が必要であり、その最小値を超えると行動リズムの位相変動の程度は照射光量の対数値に比例して大きくなり、ある一定の光量以上でプラトーに達する。行動位相変動を引き起こす光照射量の最小値と最大値は、Per1の発現誘導の最小値および最大値と一致し、位相変動量と発現誘導量は極めて強い相関を示す<ref name=ref13 />。よって、光同調機構において、Per1が重要な役割を担っていると考えられている。

　網膜視床下部路以外にも、視交叉上核は他の神経核から神経投射を受けるとともに、[[ホルモン]]による[[液性調節]]も受ける。神経投射としては、先に述べた外側膝状体のNPY細胞の投射の他に、中脳正中縫線核の[[セロトニン細胞]]の投射が良く知られている。セロトニン線維は、視交叉上核腹外側部のVIP細胞の樹状突起及び細胞体にaxodendriticおよびaxosomaticにシナプス形成するとともに、網膜視床下部路にaxoaxonicなシナプス形成をする。視交叉上核には、[[セロトニン受容体]]、[[5HT-1a]]、[[5HT-1b]]、[[5HT-1c]]、[[5HT-2]]、および[[5HT-7受容体]]の発現が認められており、セロトニンが視交叉上核の神経活動を抑制すると言われている。また、微弱ではあるが、脳幹のノルアドレナリン細胞は視交叉上核の背内側部へ投射するとされる。視交叉上核において、ノルアドレナリンは明期に高く暗期に低い概日リズムを示すと報告されている。　

　また、[[副腎]]から分泌される[[糖質コルチコイド]]（[[コルチゾール]]）は、起床時にピークとなる概日リズムを示すホルモンとしてよく知られているが、最近、糖質コルチコイドが[[縫線核]]のセロトニン合成の律速酵素である[[トリプトファンヒドロキシラーゼ2]]（[[Tph2]]）の転写を増大させることが明らかになった。従って、糖質コルチコイドは、直接視交叉上核に働くのでは無く、縫線核を介して間接的に働くと思われる。このように、個体レベルでも何重ものフィードバックシステムを介して中枢時計は制御されている。

　視交叉上核の時間シグナルが、どのように出力されるのかは古くより議論がなされている。Silver らは<ref name=ref14><pubmed>8752274</pubmed></ref> 、視交叉上核を破壊し概日リズムを消失させたハムスターに、別個体の視交叉上核を、液性成分は通すが神経線維は通さない特殊な半透膜に包んで移植し、行動リズムを回復させることに成功した。この結果は、視交叉上核の液性成分にリズム惹起能力があることを証明している。視交叉上核細胞から分泌されるVIPが[[パラクリン]]制御により他の視交叉上核細胞のリズムを惹起させることが明らかにされたように<ref name=ref15><pubmed>21788520</pubmed></ref>、ペプチドは液性の候補物質である。以前より、視交叉上核細胞から分泌されたAVPが脳脊髄液中で著明な概日リズムを形成することが知られている<ref name=ref16><pubmed>4045552</pubmed></ref>。ペプチドに限らず、視交叉上核からの液性因子が、どのような分子メカニズムを経て、高次脳機能の日内変動を惹起するのかが注目される。

　実際、光照射刺激は、視交叉上核を介して、生体各部位の交感神経活動を上昇させ、副交感神経活動を減弱させる。<ref name=ref17><pubmed>1464695 </pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>12562939</pubmed></ref>。さらに、自律神経系の調節のみにとどまらず、光照射刺激は、視交叉上核-脊髄中間質外側核-副腎交感神経を介して、副腎のPer1の発現を誘導して、副腎皮質の糖質コルチコイドの分泌を惹起する<ref name=ref19><pubmed>16271530</pubmed></ref>。糖質コルチコイドは、糖質コルチコイド受容体（全身のほとんど全ての[[wikipedia:ja:臓器|臓器]]で発現している）に作用し、glucocorticoid responsive elementを介してPer1の転写を活性化し、臓器の時間をリセットすると想定される。概日リズム形成においても、この視交叉上核からの神経出力が[[wikipedia:ja:副腎|副腎]]においてホルモン分子へと変換される機構は、時間情報を全身に伝達する経路と考えられている。