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== '''個々のホスホイノシチドの生合成経路と機能''' == | == '''個々のホスホイノシチドの生合成経路と機能''' == | ||
=== '''PI( | === '''PI(3)P''' === | ||
==== '''生合成''' ==== | ==== '''生合成''' ==== | ||
PI( | PI(3)Pは酵母から哺乳類まで保存されたホスファチジルイノシトールであり、主に[[初期エンドソーム]]やエンドソーム中にさらに小さな小胞が存在するmulti-vesicular endosome (MVE)と呼ばれる構造に存在するが、細胞膜、[[wikipedia:ja:クラスリン|クラスリン]]被覆小胞や核にも存在することが知られている。 PI(3)Pの生合成はPIがリン酸化される経路とPI(3,5)P2が脱リン酸化される経路が存在する。細胞膜やクラスリン被覆小胞ではPIがクラスIIのPI3キナーゼによってリン酸化されPI(3)Pが産生される。細胞膜ではPI(3)Pは恒常的には存在しておらず、増殖因子などの刺激依存的に一過的に産生されている。一方、エンドソームに局在するPI(3)Pは主にクラスIIIのPI3キナーゼである[[wikipedia:Vps34|Vps34]]によって産生される。Vps34はPIのみを基質としてPI(3)Pを産生する酵素である。エンドソームには[[wikipedia:SacI homology domain|SAC]]ファミリーの[[ホスファターゼ]]である[[wikipedia:FIG4|Fig4]]/SAC3によってPI(3,5)P<sub>2</sub>が脱リン酸化されてPI(3)Pが産生される経路も存在し、エンドソームでの小胞輸送を制御している。一方、myotubularinファミリーのホスファターゼである[[wikipedia:Myotubularin|MTM1]]やMTMR2はPI(3)Pを脱リン酸化して細胞内PI(3)P量を調節する役割を担っている。 | ||
==== '''機能''' ==== | ==== '''機能''' ==== | ||
PI( | PI(3)Pはエンドソームの融合に重要である。PI(3)Pは[[wikipedia:FYVE domain|FYVE]]ドメインや[[wikipedia:Phox domain|phox]]ドメインを持つ分子をエンドソームに局在させる<ref name="ref1" />。例えば、[[wikipedia:EEA1|EEA]]1はそのFYVEドメインでPI(3)Pと結合し、一方で[[Rab]]5 GTPaseを結合してエンドソーム融合を促進する。実際細胞内のPI(3)Pを取り除くと、初期エンドソームを介したタンパク質の輸送が遅くなったり、[[wikipedia:ja:増殖因子|増殖因子]]受容体の[[wikipedia:ja:リソソーム|リソソーム]]への取込みが阻害されたりする。インスリンシグナルにおけるグルコーストランスポーターGLUT4の細胞膜への移行にもPI(3)Pが正の役割を果たしていることが明らかとなっている。最近、PI(3)Pがアミノ酸飢餓などによって誘導される[[wikipedia:ja:オートファジー|オートファジー]]構造(オートプァゴソーム)の形成に積極的な働きをすることが明らかとなった。この構造は細胞における病原体の感染防御に必要であるが、Vps34とAtg6, Bif-1などの分子が結合してこの構造の形成が促進され、同時にPI(3)Pが産生される。PI(3)Pはオートファゴソームの形成に直接関与しているだけでなく、オートファジー形成を促進する[[MTOR]]の活性化も制御している。mTORはがんや糖尿病と密接な関係があるが、PI(3)Pとこれらの病気の関係は明らかになっていない。<br> | ||
=== '''PI(4)P''' === | |||
=== '''PI( | |||
==== '''生合成''' ==== | ==== '''生合成''' ==== | ||
PI( | PI(4)PはPIのイノシトール環の4位に[[PI4キナーゼ]]によってリン酸化されて生成される。PI(4)Pは[[wikipedia:ja:細胞膜|細胞膜]]、[[wikipedia:ja:ゴルジ体|ゴルジ体]]、[[wikipedia:ja:小胞体|小胞体]]、[[wikipedia:ja:エンドソーム|エンドソーム]]に局在しており、神経細胞の[[シナプス小胞]]にも多く存在する。PI4キナーゼは[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]に3種類、哺乳類に4種類存在している。哺乳類のPI4Kはその酵素学的性質からタイプIからタイプIIIに分別されるが、現在ではタイプIの分子はPI3キナーゼであることが明らかとなっている。タイプIIはPI4KIIαとPI4KIIβの二つの分子からなり[[wikipedia:ja:アデノシン|アデノシン]]によって活性が阻害される性質を持つ。タイプIIのPI4キナーゼは形質膜におけるPI(4)P産生に関与しているが、ゴルジ体やエンドソームにも存在し、細胞膜への小胞輸送に関係していることが明らかになっている。一方、タイプIII PI4キナーゼはPI3キナーゼ阻害剤である[[ワートマニン]]によって活性が阻害される分子である。PI4KIIIαは小胞体と[[wikipedia:ja:核|核]]周辺部に局在しているが、形質膜でのPI4P量を調節することが知られている。一方、PI4KIIIβは主にゴルジ体に存在し、形質膜への物質輸送を制御することが知られている。 | ||
==== '''機能''' ==== | ==== '''機能''' ==== | ||
PI(5) | PI(4)PはPI(4,5)P<sub>2</sub>産生の基質であり、フォスフォリパーゼCによるPI(4,5)P<sub>2</sub>の加水分解による[[イノシトール3リン酸]]産生、カルシウム動員およびシグナル伝達制御を間接的に制御している。PI4KIIIαは細胞内のPI(4)PやPI(4,5)P<sub>2</sub>量を一定に保つ役割を担っている。一方で、PI(4)P自身に結合するエフェクター分子の機能を調節する役割も担っている。[[アダプター蛋白質|AP-1]]、[[wikipedia:GGA1|GGA1]]や[[wikipedia:epsinR|epsinR]]などのアダプターや小胞の被覆分子、[[wikipedia:OSBP|OSBP]]、[[wikipedia:CERT|CERT]]、[[wikipedia:FAPP1|FAPP1]]、FAPP2のような脂質を運搬する分子がPI(4)Pのエフェクター分子として知られている。これらのエフェクター分子は小胞体やゴルジ体からの輸送に関係しているものが多く、PI(4)Pは小胞体やゴルジ体の細胞膜へこれらの分子を局在させるための目印として機能していると思われる。 <br> | ||
=== '''PI(5)P''' === | |||
=== '''PI( | |||
==== '''生合成''' ==== | ==== '''生合成''' ==== | ||
PI( | PI(5)Pはホスホイノシチドの中で一番最近同定されたものであり、その生合成メカニズムは明らかとなっていない。現在のところPI(3,5)P<sub>2</sub>が[[wikipedia:myotubularin|myotubularin]]ファミリーフォスファターゼによって脱リン酸化されて生成されると考えられている。 | ||
==== '''機能''' ==== | ==== '''機能''' ==== | ||
PI( | PI(5)Pの機能はほとんど分かっていないが、[[後期エンドソーム]]から細胞膜への[[エクソサイトーシス]]に必要であると示唆されている。脂肪細胞での[[グルコーストランスポーター]]GLUT4の細胞膜への移行をPI(5)Pが促進することが明らかとなっている。 <br> | ||
=== '''PI(3,4)P<sub>2</sub>''' === | === '''PI(3,4)P<sub>2</sub>''' === |
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