「ホスファチジルイノシトール」の版間の差分

　ホスファチジルイノシトールは正確には1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホリル-1-myo-イノシトールという名称の脂質であり、[[wikipedia:ja:脂肪酸|脂肪酸]]部分と[[wikipedia:ja:イノシトール|イノシトール]]環部分からなる。脂肪酸部分は二つの[[wikipedia:ja:アシル基|アシル基]]からなり、組成は1-[[wikipedia:ja:ステアリン酸|ステアロイル]]-2-[[wikipedia:ja:アラキドン酸|アラキドノイル]]型が多い。 　ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の1-3個の[[wikipedia:ja:ヒドロキシル基|ヒドロキシル基]]に[[wikipedia:ja:リン酸|リン酸]]基が[[wikipedia:ja:エステル|エステル]]結合した分子（ホスホイノシタイド）も生体内には見いだされる。従って、ほ乳類の含有するホスホイノシタイドは、リン酸機の個数によって、PI（ホスファチジルイノシトール）、PIP（ホスファチジルイノシトール一リン酸）、PIP₂（ホスファチジルイノシトール二リン酸）とPIP₃（ホスファチジルイノシトール三リン酸）から成り、このうちPIP、PIP2とPIP3のことを総称して（ポリ）ホスホイノシチドと呼ぶ。これらはそのリン酸基に位置によってさらに分類される。PIPには[[PI(3)P]]（ホスファチジルイノシトール-3-一リン酸）、[[PI(4)P]]（ホスファチジルイノシトール-4-一リン酸）、[[PI(5)P]]（ホスファチジルイノシトール-5-一リン酸）の３種類が、PIP₂には[[PI(3,4)P2|PI(3,4)P₂]]（ホスファチジルイノシトール-3,4-二リン酸）、[[PI(3,5)P2|PI(3,5)P₂]]（ホスファチジルイノシトール-3,5-二リン酸）[[PI(4,5)P2|PI(4,5)P₂]]（ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸）の３種類が存在する。[[PI(3,4,5)P3|PI(3,4,5)P₃]]はイノシトール環の3、4、5位の３カ所にリン酸基が入ったもので１種類のみ存在する（図１）。[[Image:Fig2.jpg|thumb|right|250px]] 　ホスファチジルイノシトールが見つかって60年以上が経過しているが、1988年のCantleyによる[[PI3キナーゼ]]の同定によって、現在は７種類のホスホイノシタイドが見つかっている<ref name="ref1"><pubmed>2467744</pubmed></ref>。ホスホイノシタイドは全リン脂質量の0.1%〜1%を占めているが、これはホスファチジルイノシトールが5%〜10%を占めるのに比べると非常に少ない。 特にホスホイノシチドには様々な生理活性が知られており、本項目ではそれらを中心に解説する。<br>  

　細胞内の物質輸送の調節に関わる<ref name="ref2"><pubmed>18784754</pubmed></ref>。ホスファチジルイノシトールは、種類によって局在がきわめて限られている。細胞内小胞輸送に直接関与する多くの分子がホスファチジルイノシトール結合ドメインを介して、エンドソームやゴルジ体など細胞の特定のコンパートメントに集まる結果、小胞輸送が活発になると考えられている。これらの分子の中には細胞膜や小胞膜の大きさや曲率を認識する機能を持ち、膜の形態そのものを変形させる活性を持っている場合も多い<ref name="ref3"><pubmed>19963073</pubmed></ref>。これが細胞内の[[膜輸送]]において重要な機能である。

　ホスファチジルイノシトールはアクチニンやゲルソリンなどのアクチン細胞骨格制御分子と静電的に結合し、アクチン重合をコントロールしていることが知られている。また、Rac1-GEFであるTiam1と結合し、ラメリポディア構造の形成を促進する作用を持つ<ref name="ref4"><pubmed>20086078</pubmed></ref>。

　細胞内シグナル伝達経路の制御に関わる。[[Akt]]や[[Btk]]など多くのシグナル伝達分子や[[タンパクリン酸化酵素]]が脂質結合ドメインを持っており、ホスファチジルイノシトールとの結合によってキナーゼ活性が制御されている例も見られる。後述の[[PI3キナーゼ]]シグナル伝達経路は[[アポトーシス]]の抑制やタンパク質合成などの細胞の生存に不可欠なものであることが明らかとなっている<ref name="ref5"><pubmed>16847462</pubmed></ref>。  

　さらに、ホスファチジルイノシトールの代謝異常は多くの重大かつ重篤な疾患と密接に関連していることも明らかとなっている。PI(3,4,5)P₃の代謝異常は[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|癌]]や[[wikipedia:ja:糖尿病|糖尿病]]の患者に多く認められている。これは癌細胞の増殖や浸潤転移、[[インスリン]]による[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]や[[wikipedia:ja:脂肪細胞|脂肪細胞]]への糖取込みにおいてPI(3,4,5)P₃が必要であることに起因している。また、PI(4,5)P₂の代謝異常が[[Lowe症候群]]などの遺伝性疾患患者に認められている。

　PI(3)Pは酵母から哺乳類まで保存されたホスファチジルイノシトールであり、主に[[初期エンドソーム]]やエンドソーム中にさらに小さな小胞が存在するmulti-vesicular endosome (MVE)と呼ばれる構造に存在するが、細胞膜、[[wikipedia:ja:クラスリン|クラスリン]]被覆小胞や核にも存在することが知られている。 　PI(3)Pの生合成はPIがリン酸化される経路とPI(3,5)P2が脱リン酸化される経路が存在する。細胞膜やクラスリン被覆小胞ではPIがクラスIIのPI3キナーゼによってリン酸化されPI(3)Pが産生される。細胞膜ではPI(3)Pは恒常的には存在しておらず、増殖因子などの刺激依存的に一過的に産生されている。一方、エンドソームに局在するPI(3)Pは主にクラスIIIのPI3キナーゼである[[wikipedia:Vps34|Vps34]]によって産生される。Vps34はPIのみを基質としてPI(3)Pを産生する酵素である。エンドソームには[[wikipedia:SacI homology domain|SAC]]ファミリーの[[ホスファターゼ]]である[[wikipedia:FIG4|Fig4]]/SAC3によってPI(3,5)P₂が脱リン酸化されてPI(3)Pが産生される経路も存在し、エンドソームでの小胞輸送を制御している。一方、myotubularinファミリーのホスファターゼである[[wikipedia:Myotubularin|MTM1]]やMTMR2はPI(3)Pを脱リン酸化して細胞内PI(3)P量を調節する役割を担っている。

　PI(4)PはPIのイノシトール環の4位に[[PI4キナーゼ]]によってリン酸化されて生成される。PI(4)Pは[[wikipedia:ja:細胞膜|細胞膜]]、[[wikipedia:ja:ゴルジ体|ゴルジ体]]、[[wikipedia:ja:小胞体|小胞体]]、[[wikipedia:ja:エンドソーム|エンドソーム]]に局在しており、神経細胞の[[シナプス小胞]]にも多く存在する。PI4キナーゼは[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]に３種類、哺乳類に４種類存在している。哺乳類のPI4Kはその酵素学的性質からタイプIからタイプIIIに分別されるが、現在ではタイプIの分子はPI3キナーゼであることが明らかとなっている。タイプIIはPI4KIIαとPI4KIIβの二つの分子からなり[[wikipedia:ja:アデノシン|アデノシン]]によって活性が阻害される性質を持つ。タイプIIのPI4キナーゼは形質膜におけるPI(4)P産生に関与しているが、ゴルジ体やエンドソームにも存在し、細胞膜への小胞輸送に関係していることが明らかになっている。一方、タイプIII PI４キナーゼはPI3キナーゼ阻害剤である[[ワートマニン]]によって活性が阻害される分子である。PI4KIIIαは小胞体と[[wikipedia:ja:核|核]]周辺部に局在しているが、形質膜でのPI4P量を調節することが知られている。一方、PI4KIIIβは主にゴルジ体に存在し、形質膜への物質輸送を制御することが知られている。

　PI(5)Pはホスホイノシチドの中で一番最近同定されたものであり、その生合成メカニズムは明らかとなっていない。現在のところPI(3,5)P₂が[[wikipedia:myotubularin|myotubularin]]ファミリーフォスファターゼによって脱リン酸化されて生成されると考えられている。

　PI(3,5)P₂は酵母ではFab1がPI(3)Pの５位をリン酸化することによって産生される。

　Akt,Btk,PDK1などのPHドメインと結合して、これらの分子を細胞膜に局在させる働きを持つ。これらの分子はPI3キナーゼシグナル伝達経路の活性化を起こす

　ポリホスホイノシチド結合分子は現在300以上の分子で見つかっており、ポリホスホイノシチド結合ドメインとしてPHドメインやBARドメインなどが同定されている（表１）[[Image:Inositide Table1.jpg|thumb|right|250px]]。  

　PI 3キナーゼの中でもClass I PI3キナーゼはPI(4,5)P₂からPI(3,4,5)P₃を産生する酵素である。調節サブユニット(p85やp101など)と活性サブユニット(p110)の二つのサブユニットから構成される。[[wikipedia:ja:上皮成長因子|上皮成長因子]](EGF)や[[wikipedia:ja:血小板由来成長因子|血小板由来成長因子]](PDGF)などの増殖因子や[[wikipedia:ja:リゾホスファチジン酸|リゾホスファチジン酸]]などによって[[受容体型チロシンキナーゼ]]や[[Gタンパク質共役型受容体]]が活性化されると、調節サブユニットが[[チロシンリン酸化]]された受容体に結合し、構造変化を起こすことによって活性サブユニットと結合できるようになる。刺激依存的に活性化されたPI3キナーゼは細胞膜においてPI(4,5)P₂をリン酸化し、PI(3,4,5)P₃を産生させる<ref name="ref2" />。産生されたPI(3,4,5)P₃はAktのPHドメインと結合し、Aktを細胞膜へ局在させる。その結果、AktはPDK1や[[MTOR]]C2によってリン酸化されて、その[[タンパク質リン酸化酵素]]活性が活性化される。  

　ホスファチジルイノシトールホスファターゼはその活性部位の構造から２つに分類される。 　PTEN, Myotubularin, 4-ホスファターゼとSAC1ドメインを持つホスファターゼは活性部位がCX₅RT/Sというアミノ酸配列を有し、タンパク質チロシン脱リン酸化酵素と相同性を持つ。３−ホスファターゼと4-ホスファターゼはほぼこちらに分類される。  

　PTENはPI(3,4,5)P₃の3位を脱リン酸化する酵素であり、PI3キナーゼシグナル伝達経路を制御する。[[wikipedia:ja:粘菌|粘菌]]から哺乳動物に至るまで広く存在している。当初、タンパク質チロシンリン酸化酵素として単離されたが、1998年に前濱らによってPI(3,4,5)P₃の脱リン酸化酵素であることが明らかとなった。現在までに非常に多くの研究がなされているが、ヒトのがんにおいてp53に次いで変異が認められる遺伝子であることが分かっている。また、[[Cowden病]]や[[Bannayan-Zonana症候群]]など多くの遺伝性癌症候群で変異や欠失が認められている。運動する細胞では後ろ側に局在していることが知られており、PI(3,4,5)P₃の局在とも逆相関の関係であることが知られている。  

　MTM1(myotubularin)は、筋細管ミオパシー患者で変異が認められる遺伝子として単離された。ヒトでは全部で14種類のmyotubularinファミリー分子が見つかっており、うち8種類がPI(3)PとPI(3,5)P₂に対するホスファターゼ活性を有する。これらのポリホスホイノシチドは主にエンドソームに局在していることから、Myotubularinによってエンドソームを介した細胞内の膜輸送が制御されていると考えられる。MTMR2は[[神経変性疾患]]である[[Charcot-Marie-Tooth病]]の原因遺伝子としても知られている。

　Inositol polyphosphate-4-phosphatase B (INPP4B)は前立腺がんのがん抑制遺伝子であることが知られているが具体的な機能は明らかになっていない。[[wikipedia:INPP4A|INPP4A]]に関しては以前からその変異がプルキンエ神経細胞死を引き起こすことが分かっていたが、その欠失によって[[グルタミン酸]]による神経細胞死が顕著に誘導され、[[マウス]]では行動異常が誘発されることが明らかとなった。PI(3,4)P₂の新しい機能であると考えられている。

　[[wikipedia:OCRL|OCRL]]は約20万人に１人の割合で見られる発達障害であるLowe症候群の原因遺伝子である。Lowe症候群は[[wikipedia:ja:白内障|白内障]]や[[認知障害]]など多くの症状を伴う疾患である。OCRLはPI(4,5)P₂を特異的な基質とする5−ホスファターゼである。OCRLはクラスリン被覆小胞に局在しており、[[トランスゴルジ]]と初期エンドソーム間の小胞輸送をコントロールしている。OCRLによって産生されたPI(4)Pは[[アダプター蛋白質|AP1]], OSBP, [[wikipedia:COL4A3BP|CERT]]などのエフェクター分子と結合して、ステロールやタンパク質の輸送を促進する。一方、PI(4,5)P₂は細胞膜からのクラスリン被覆小胞によるエンドサイトーシスを促進する。OCRLはPI(4)PとPI(4,5)P₂量を間接的に調節することによって細胞内の小胞輸送をコントロールしていると考えられている。

　PI(4,5)P₂とPI(3,4,5)P₃だけを基質とし、脂肪酸を持たないIP₃やIP₄を脱リン酸化できない唯一の分子である。最近、行動異常を引き起こす[[Joubert症候群]]の原因遺伝子であることが明らかとなった。

　骨格筋におけるインスリン依存的な糖代謝をコントロールするPI(3,4,5)P₃ 5-ホスファターゼである。糖尿病におけるインスリン抵抗性との関連が示唆されている。