「ニューロリギン」の版間の差分

|+ 表1．ニューロリギンとニューレキシンのスプライス変異体の結合様式<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref> <ref><pubmed>20624592</pubmed></ref> <ref><pubmed>20543817</pubmed></ref><br>灰色内：結合能の相対的比較

　ニューロリギン1は選択的スプライシング部位A（alternative splice site A:SSA）と選択的スプライシング部位B（SSB）の2つを、ニューロリギン2，ニューロリギン3とニューロリギン4はSSAのみを有しており[ニューロリギン3には2つのスプライシング部位（SSA1, SSA2）が存在]、合計12種類のスプライス変異体（ニューロリギン1:4、ニューロリギン2:2、ニューロリギン3:4、ニューロリギン4:2）が存在する<ref><pubmed>20510934</pubmed></ref>。ニューロリギンは選択的スプライシングの有無により、ニューレキシンとの[[結合親和性]]が異なることが報告されている（表1）。SSBを有さないニューロリギン [NLGN1(-), NLGN1A, NLGN2(-)とNLGN2A]はβニューレキシンのSS4の有無に関わらず高親和性に結合するが、ニューロリギンのSSBの挿入（NLGN1B, NLGN1AB）はβニューレキシンのスプライス変異体との結合親和性を低下させる<ref name=ref1000><pubmed>16846852</pubmed></ref> <ref><pubmed>16624946</pubmed></ref>。さらに、SSBを有するニューロリギンはαニューレキシンと結合しない<ref><pubmed>16242404</pubmed></ref>。SSBの挿入は抑制性シナプスの形成を阻害することが示唆されている<ref><pubmed>16846852</pubmed></ref>。

　ニューロリギンとβニューレキシン複合体の3次元構造が明らかとなっている<ref><pubmed>18093522</pubmed></ref> <ref>https://www.youtube.com/watch?v=DuARiSOGy88</ref>。AChE相同領域にはSSAがあり、加えてニューロリギン1にのみ同領域にSSBが存在する。in situ chemical cross-linking法（[[細胞膜]]表面に存在するcis複合体を保持する為）と免疫沈降法を組み合わせた解析によって、全てのニューロリギンアイソフォームがホモ二量体を形成することが示唆され、ニューロリギン1-ニューロリギン2とニューロリギン1-ニューロリギン3ヘテロ二量体の存在が確認されている<ref name=ref1002><pubmed>22671294</pubmed></ref>。上記の解析ではニューロリギン2－ニューロリギン3ヘテロ二量体は認められていないが<ref name=ref1002 />、他グループの免疫沈降法では報告されている<ref name=ref1003><pubmed>17897391</pubmed></ref>。二量体形成は、ニューロリギンの細胞膜への輸送に必要であり<ref name=ref1002 />、この形成に関与する部位はAChE相同領域に存在する<ref><pubmed>12796785</pubmed></ref> <ref name=ref1002 />。細胞外ドメインの膜貫通ドメイン側にはCHO配列（carbohydrate-attachment sequence）がある。細胞内ドメインのC-末端には、シナプス足場蛋白（[[PSD]]-95等）との結合に重要であると推定されるPDZドメイン[postsynaptic [[density]] (PSD)-95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン]結合部位が存在する<ref><pubmed>15555927</pubmed></ref> <ref><pubmed>9278515</pubmed></ref> <ref><pubmed>15458844</pubmed></ref>。また、膜貫通ドメインとPDZドメイン結合部位の間には、gephyrin結合ドメインと、構造が同定されていないcriticalドメインが存在する(図2)<ref><pubmed>19755106</pubmed></ref> <ref><pubmed>21532576</pubmed></ref>。

　ニューロリギン1とニューロリギン2はそれぞれ中枢神経系の[[グルタミン酸]]作動性神経（興奮性）シナプスと[[GABA作動性]]神経（抑制性）シナプスに発現している<ref><pubmed>9927700</pubmed></ref> <ref><pubmed>15540461</pubmed></ref> <ref><pubmed>15620359</pubmed></ref>。ニューロリギンの興奮性・抑制性シナプスにおける局在はシナプス足場蛋白（PSD-95とgephyrin）によって調節されていることが示唆されている<ref><pubmed>1991435</pubmed></ref>。また、ヒトでは、ニューロリギン2の膵島と大腸における発現が確認されている<ref><pubmed>18755801</pubmed></ref>。ニューロリギン3は興奮性と抑制性の両シナプスに発現しており<ref name=ref1003 />、げっ歯類ではグリア細胞にも発現が確認されている<ref><pubmed>11329178</pubmed></ref>。また、ヒトではニューロリギン3は心臓、骨格筋、胎盤、膵臓にも発現している<ref><pubmed>10767552</pubmed></ref>。ニューロリギン4は心臓、肝臓、骨格筋、膵臓に発現し、脳では低レベルで発現しており<ref name=ref5 />、網膜の[[グリシン]]作動性神経シナプス後部に発現していることが報告されている<ref><pubmed>21282647</pubmed></ref>。

　ニューロリギン1またはニューロリギン3の強制発現は[[興奮性シナプス]]伝達機能を増加させ、一方、ニューロリギン2強制発現は[[抑制性シナプス]]伝達機能を増加させる<ref><pubmed>17582332</pubmed></ref> <ref><pubmed>17237775</pubmed></ref> <ref><pubmed>21532576</pubmed></ref>。ニューロリギン1とニューロリギン2は、それぞれβ-、αニューレキシンと機能的なシナプスを形成することから、ニューロリギンとニューレキシンのアイソフォームの特異的な組み合わせが興奮性と抑制性シナプスの仕分けに関与していることが示唆されている。また、ニューロリギンのシナプス伝達への機能には、細胞内ドメインではなく細胞外ドメインが重要であると考えられている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。

　ニューロリギン1はPSD-95との結合によって、選択的に興奮性シナプスを構築する<ref><pubmed>15358863</pubmed></ref>。一方、ニューロリギン2は抑制性シナプス後部特異的な足場蛋白であるgephyrinを介して、抑制性シナプスを構築する<ref><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、ニューロリギン1の細胞外ドメインは、NMDA型受容体と相互作用を示し、シナプス後部におけるNMDA型受容体の機能を調節していると報告されている<ref><pubmed>23269831</pubmed></ref>。シナプスの形成にはニューロリギンのホモ二量体、ヘテロ二量体形成が必要であることが報告されている<ref><pubmed>17897391</pubmed></ref> <ref><pubmed>23129658</pubmed></ref> <ref><pubmed>22671294</pubmed></ref>。

　神経活動依存的にニューロリギン1は翻訳後修飾を受けることが知られている。細胞膜上のニューロリギン1は、NMDA受容体依存的に活性化されたプロテアーゼによって切断される<ref><pubmed>23083741</pubmed></ref> <ref><pubmed>23083742</pubmed></ref>。その結果、興奮性シナプス伝達能の低下する<ref><pubmed>23083741</pubmed></ref>。この活動依存的NLGN1切断はシナプス密度を調節し<ref><pubmed>23083742</pubmed></ref>、興奮性シナプス伝達効率を変化させる<ref><pubmed>23083741</pubmed></ref>。

　ニューロリギン1は記憶と学習の分子基盤と考えられる長期増強現象（long-term potentiation：LTP）の発現に必要であり、SSBの存在が寄与している<ref><pubmed>23083734</pubmed></ref> <ref><pubmed>20147539</pubmed></ref> <ref><pubmed>18579781</pubmed></ref>。一方、ニューロリギン3は、knockdown実験とknockoutマウスではLTPには関与しないことが報告されているが、ミスセンス変異（Arg451Cys置換）ニューロリギン3 knockinマウスではLTPの増大が認められている<ref><pubmed>23083734</pubmed></ref> <ref name=ref2 />。

　PSD-95とニューロリギン1の複合体による逆行性の神経伝達物質放出機調節はβニューレキシンを介して行われていることが示唆されている<ref><pubmed>17237775</pubmed></ref>。遺伝子改変マウス

====ニューロリギン1 knockout, knock downマウス====

====ニューロリギン2 knockoutマウス====

====ニューロリギン3 knockoutマウス====

====ニューロリギン4 knockoutマウス====

====ニューロリギン1,2,3 knockoutマウス====

====ニューロリギン3 Arg451Cys knockinマウス====

====ニューロリギン3 Arg704Cys knockinマウス====

　ニューロリギン1はアミロイドβ蛋白と結合することが報告されており、[[アルツハイマー病]]発症への関与が示唆されている<ref><pubmed>21838267</pubmed></ref>。また、アミロイド前駆体蛋白を切断するADAM10（A disintegrin and metalloproteinase 10）やγ-secretase、アミロイドβ蛋白の代謝に関与する[[MMP-9]]がニューロリギン1の切断にも関与することが報告されている<ref><pubmed>23083741</pubmed></ref> <ref><pubmed>23083742</pubmed></ref>。