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Dab1は[[中枢神経系]]において[[神経細胞]]の正常な[[移動]]・配置に必須の細胞内[[シグナル伝達]]分子で、神経細胞の[[樹状突起]]の発達等にも関与していると考えられている<ref><pubmed>16512359</pubmed></ref><ref name="honda"><pubmed>21253854</pubmed></ref>。''dab1''遺伝子の欠損は層構造を形成する[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[小脳]]、あるいは核構造を形成する[[脳幹]]、[[脊髄]]等の神経細胞の配置に異常を引き起こす。同様な表現型は、[[リーリン]]遺伝子に変異のある[[reeler|''reeler'']][[ | Dab1は[[中枢神経系]]において[[神経細胞]]の正常な[[移動]]・配置に必須の細胞内[[シグナル伝達]]分子で、神経細胞の[[樹状突起]]の発達等にも関与していると考えられている<ref><pubmed>16512359</pubmed></ref><ref name="honda"><pubmed>21253854</pubmed></ref>。''dab1''遺伝子の欠損は層構造を形成する[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[小脳]]、あるいは核構造を形成する[[脳幹]]、[[脊髄]]等の神経細胞の配置に異常を引き起こす。同様な表現型は、[[リーリン]]遺伝子に変異のある[[reeler|''reeler'']]マウスと、[[Low density lipoprotein receptor-related protein 8|''low density lipoprotein receptor-related protein 8'' ([[apoER2|''apoER2'']])]]と[[VLDL receptor|''very-low-density-lipoprotein receptor'']] ([[vldlr|''vldlr'']])のダブル[[ノックアウトマウス]]でも観察されている。様々な実験結果により、細胞外のリーリンがApoER2/VLDLRにより受容され、Dab1が細胞内でシグナルを伝達するシグナル伝達経路を形成していると考えられている。また、リーリン刺激によって[[リン酸化]]を受けるDab1の[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]5所を[[wikipedia:ja:フェニルアラニン|フェニルアラニン]]に変異させたマウスでは、''dab1''遺伝子の変異と同じ神経細胞の配置異常が引き起こされることから、Dab1の[[チロシンリン酸化]]はこのシグナル伝達経路に必須であることが示されている。チロシンリン酸化されたDab1により活性化される経路が調べられ、中でも[[Crk]]/[[CrkL]]-[[C3G]]-[[Rap1]]経路が、[[N-カドヘリン]]や[[インテグリン α5β1]] の制御を行うことで神経細胞の移動調節を行っている可能性が示唆されている。 | ||
}} | }} | ||
== 歴史的推移 == | == 歴史的推移 == | ||
1997年、チロシンキナーゼ[[Src]]に結合するタンパク質が探索され、当時未知のタンパク質であった、Disabled 1 (Dab1)（[[ショウジョウバエ]]で同定されていた[[disabled-1|''disabled-1'']]遺伝子と相同性があった為命名）が同定された<ref name="ref1"><pubmed>9009273</pubmed></ref>。Dab1は N末端領域に[[Phosphotyrosine-binding domain]] (PTB)ドメインを持つ[[アダプタータンパク質]]で、Srcによりリン酸化されることが明らかになった<ref name="ref1" />。''dab1''ノックアウトマウスが作成された所、大脳新皮質、海馬、小脳において神経細胞の配置異常が観察された<ref><pubmed>9338785</pubmed></ref>。この表現型は1951年に報告され、その原因遺伝子リーリンが1995年に明らかにされた、リーラー（''reeler''）マウスの表現型（リーラーフェノタイプ）<ref>'''Two new mutants trembler and reeler, with neurological actionss in the house mouse'''<br>J. Genet..: 1951, 51, 192-201[http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02996215 論文掲載サイト]</ref>と酷似していた。さらに、リーラーフェノタイプを示すことが知られていた[[Yotari|''yotari'']]マウスと[[Scrambler|''scrambler'']]マウスの原因遺伝子が''dab1''であることが明らかになり<ref><pubmed>9338784</pubmed></ref><ref><pubmed>9436647</pubmed></ref><ref><pubmed>9292716</pubmed></ref><ref><pubmed>10648895</pubmed></ref>、Dab1とリーリンとの関連性が示唆された。 | |||
実際、''reeler''マウスでは、 | |||
#''dab1''のmRNA量は変化しないが、タンパク質量が上昇していること、<ref name="rice"><pubmed>9716537</pubmed></ref>、 | |||
#リーリンは脳表層に分布するカハールレチウス細胞に主に発現が観察されるが、Dab1はそれに隣接する神経細胞に発現が観察され、相補的な発現パターンになっていること<ref name="rice" />、 | |||
#リーリン刺激によりDab1のチロシンリン酸化が観察されること<ref><pubmed>10090720</pubmed></ref><br>等から、Dab1は細胞内でリーリンシグナルを伝達する役割を果たしているのではないかと推測された。 | |||
2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name="ref2"><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがリーリンの[[ | 2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name="ref2"><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがリーリンの[[レセプター]]であることが示された<ref><pubmed>10571241</pubmed></ref><ref><pubmed>10571240</pubmed></ref>。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフには、Dab1がそのPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はApoER2、VLDLRを介してリーリンシグナルを受け取る事が示唆された<ref name="ref2" />。 | ||
また同年、活性化型Srcによってチロシンリン酸化を受ける可能性のある5つのチロシンが同定され、この5つのチロシンリン酸化部位全てをフェニルアラニンに変異させた[[ノックインマウス]]が、リーラーフェノタイプになる事が示された<ref name="5F"><pubmed>10959835</pubmed></ref>。この実験結果により、Dab1のチロシンリン酸化はリーリンシグナルにとって必須であることが示された。 | |||
2003年以降、チロシンリン酸化されたDab1に結合する様々なタンパク質が報告され、現在までに[[Phosphoinositide 3-kinase]] ([[PI3K]])<ref><pubmed>12882964</pubmed></ref>、[[SOCS3]]<ref><pubmed>17974915</pubmed></ref>、[[NCKβ]]<ref><pubmed>14517291</pubmed></ref>、[[Lis1]]<ref><pubmed>14578885</pubmed></ref>、[[Src family kinase]]<ref name="ref1" /><ref><pubmed>18981215</pubmed></ref>、[[Crkファミリータンパク質]]（Crk、CrkL）<ref name="crk"><pubmed>15062102</pubmed></ref><ref><pubmed>15316068</pubmed></ref><ref><pubmed>15110774</pubmed></ref>がDab1のチロシンリン酸化依存的に結合することが報告されている。このうち''crk''と''crkl''ダブルノックアウトマウス<ref name="crk"><pubmed>19074029</pubmed></ref>、''c3g''のジーントラップ系統マウス<ref name="c3g"><pubmed>18506028</pubmed></ref>、及び''src''と''fyn''のダブルノックアウトマウス<ref><pubmed>16162939</pubmed></ref>においてはリーラーフェノタイプ様の異常が生じることが報告されている。 | |||
2011年以降には、これまでの観察で培養神経細胞のリーリン刺激が、Dab1のリン酸化を介してCrk-C3G- | 2004年には、''dab1''欠損マウスの海馬[[歯状回]]の[[顆粒細胞]]の樹状突起が野生型に比べて減少していること<ref name="Niu"><pubmed>14715136</pubmed></ref>、''dab1''欠損マウス由来の海馬神経細胞を培養した場合でも、樹状突起が短くなり、枝分かれの数も減少すること<ref name="Niu" />が報告された。また、2006年、''dab1''のノックダウン実験により、神経細胞の樹状突起形成が阻害されること<ref name="dab1KD"><pubmed>16467525</pubmed></ref>、生後、時期特異的に''dab1''にノックアウトした場合、海馬の樹状突起形成が阻害される<ref name="matsuki"><pubmed>18477607</pubmed></ref>ことが報告され、Dab1は神経細胞の移動過程以外にも、樹状突起の発達にも関与することが示唆された。 | ||
2011年以降には、これまでの観察で培養神経細胞のリーリン刺激が、Dab1のリン酸化を介してCrk-C3G-Rap1経路を活性化すること<ref name="crc"><pubmed>21315259</pubmed></ref>が報告されていた為、Rap1のエフェクター分子が調べられた。その結果、リーリン-Dab1シグナルはN-カドヘリンを介して神経細胞の[[神経細胞移動|ロコモーション]]と呼ばれる移動過程<ref name="ncad1"><pubmed>1315259</pubmed></ref><ref name="ncad2"><pubmed>21516100</pubmed></ref>に、インテグリン<span class="texhtml">α</span>5<span class="texhtml">β</span>1を介して[[神経細胞移動|ターミナルトランスロケーション]]と呼ばれる移動過程に関与している<ref name="sekine2"><pubmed>23083738</pubmed></ref>可能性が示唆された。 | |||
== 分子構造 == | == 分子構造 == | ||
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[[Image:Fig1 Dab1 primary structure.png|thumb|400px|<b>図1．Dab1のドメイン構造</b><br>p80とp45、二つのスプライスバリアントを示す。オレンジ色の領域がPhosphotyrosine-binding (PTB)ドメイン、赤色の領域が核移行シグナル（Nuclear Localization Signal (NLS)）、青色の領域が核外移行シグナル（Nuclear Export Signal(NES)）、Yがチロシンリン酸化部位を示す。p45の灰色部分はp45特有の配列を示す。]] | [[Image:Fig1 Dab1 primary structure.png|thumb|400px|<b>図1．Dab1のドメイン構造</b><br>p80とp45、二つのスプライスバリアントを示す。オレンジ色の領域がPhosphotyrosine-binding (PTB)ドメイン、赤色の領域が核移行シグナル（Nuclear Localization Signal (NLS)）、青色の領域が核外移行シグナル（Nuclear Export Signal(NES)）、Yがチロシンリン酸化部位を示す。p45の灰色部分はp45特有の配列を示す。]] | ||
マウスでは[[wikipedia: | マウスでは[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]により13種の[[wikipedia:ja:スプライスバリアント|スプライスバリアント]]が存在することが報告されている<ref name="crk" />が、発達過程の中枢神経系では555アミノ酸を持つスプライスバリアント、''dab1'' p80（図1、p80）が最も多く発現している<ref name="ref1" />。 | ||
Dab1(p80)はN末端側にPTBドメイン、続く領域にチロシンリン酸化部位を持つ細胞内タンパク質である（図1）。PTBドメインは、細胞内ドメインにNPxYモチーフを持つ膜タンパク質と結合する。これまでに、ApoER2<ref name="ref2" />、VLDLR<ref name="ref2" />、マウス[[ | Dab1(p80)はN末端側にPTBドメイン、続く領域にチロシンリン酸化部位を持つ細胞内タンパク質である（図1）。PTBドメインは、細胞内ドメインにNPxYモチーフを持つ膜タンパク質と結合する。これまでに、ApoER2<ref name="ref2" />、VLDLR<ref name="ref2" />、マウス[[Pcdh18]]<ref name="ref1" />（Pcdh18の場合はNPTS配列を持つ）、[[Amyloid precursor protein]] ([[APP]])<ref name="ref2" />、[[Amyloid-like protein 1]] ([[APLP1]])<ref name="ref2" />、 [[Amyloid-like protein 2]] ([[APLP2]])<ref><pubmed>11716507</pubmed></ref>との結合が報告されている。これらの結合にはNPxYモチーフのチロシン残基のリン酸化は必要としない。PTBドメインには[[plekstrin homology]] (PH)ドメイン様構造が含まれており、[[リン脂質]]（[[Phosphatidylinositol 4-phosphate]]と[[wikipedia:Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate|Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate]]）に結合することが出来る<ref name="app"><pubmed>10373567</pubmed></ref>。また、PTBドメインのN末端側には[[wikipedia:Nuclear localization sequence|核移行シグナル(Nuclear localization Signal: NLS)]]、PTBドメインのC末端側に二つの[[wikipedia:Nuclear export signal|核外移行シグナル(Nuclear Export Signal: NES)]]を持っており、核と細胞質間を移行する能力を有している<ref name="app"><pubmed>10460257</pubmed></ref>。PTBドメインのC末端側、分子の中程にチロシンリン酸化を受ける部位が５カ所（Y185、Y198、Y200、Y220、Y232）同定されており<ref name="app" />、このうちの4つがシグナルの伝達に重要な役割を果たしている事が明らかにされている<ref name="app" /><ref><pubmed>17062576</pubmed></ref>。4つのチロシンリン酸化サイトは配列の相同性からYQXI配列を持つ2つ(Y185、Y198）とYXVP配列を持つ二つ（Y220、Y232）に分けられる。 神経細胞の移動に関しては、YQXI配列を持つY185とY198の間、およびYXVP配列を持つY220とY232の間で機能に冗長性を持つ。一方、両方の[[wikipedia:ja:対立遺伝子|対立遺伝子]]にY185・Y198両方に変異を持つマウスと、Y220・Y232両方に変異を持つマウスではそれぞれリーラーフェノタイプを示す。しかしながら、片方の対立遺伝子でY185・Y198両方に変異を持ち、もう一方の対立遺伝子でY220・Y232両方に変異を持つ変異マウスではリーラーフェノタイプを示さないことから、YQXI配列を持つY185・Y198とYXVP配列を持つY220・Y232はそれぞれ独立の機能を持ち、さらにYQXI配列とYXVP配列間で相互依存する関係であることが示されている<ref name="5F" />。Y200の生理的役割は不明である。 | ||
また、''dab1''のp45スプライスバリアント（図1、p45）がコードするタンパク質は、p80とN末端側の1番目〜241番目のアミノ酸までが共通で、そのC末端側は異なる配列を有している。p45のみを発現するノックインマウスが作成されたが、リーラーフェノタイプは示さないことから、中枢神経系の正常発生については、p45に含まれないp80のC末端側の部位は必要では無いことが示されている<ref name="feng"><pubmed>18981215</pubmed></ref>。 | また、''dab1''のp45スプライスバリアント（図1、p45）がコードするタンパク質は、p80とN末端側の1番目〜241番目のアミノ酸までが共通で、そのC末端側は異なる配列を有している。p45のみを発現するノックインマウスが作成されたが、リーラーフェノタイプは示さないことから、中枢神経系の正常発生については、p45に含まれないp80のC末端側の部位は必要では無いことが示されている<ref name="feng"><pubmed>18981215</pubmed></ref>。 | ||
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== 発現様式 == | == 発現様式 == | ||
[[wikipedia:ja:In situ ハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]により、''dab1'' [[wikipedia:ja: 伝令RNA|mRNA]]の発現分布を調べた報告<ref><pubmed>19796633</pubmed></ref>によると、発生期のマウス大脳新皮質では、胎生11.5日目の[[神経上皮細胞]]に弱く発現が観察される。胎生12.5日目には[[wikipedia:Cerebral cortex|皮質板（cortical plate:CP)]]での強い発現が顕著になり、[[wikipedia:Cerebral cortex|脳室帯（ventricular zone:VZ）]]での弱い発現も引き続き観察される。その後、生後0日にかけて、強い皮質板での発現が維持されるが、脳室帯での発現は弱くなり、[[wikipedia:Intermediate zone of cortex|中間帯（intermediate zone:IMZ）]] | [[wikipedia:ja:In situ ハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]により、''dab1'' [[wikipedia:ja: 伝令RNA|mRNA]]の発現分布を調べた報告<ref><pubmed>19796633</pubmed></ref>によると、発生期のマウス大脳新皮質では、胎生11.5日目の[[神経上皮細胞]]に弱く発現が観察される。胎生12.5日目には[[wikipedia:Cerebral cortex|皮質板（cortical plate:CP)]]での強い発現が顕著になり、[[wikipedia:Cerebral cortex|脳室帯（ventricular zone:VZ）]]での弱い発現も引き続き観察される。その後、生後0日にかけて、強い皮質板での発現が維持されるが、脳室帯での発現は弱くなり、[[wikipedia:Intermediate zone of cortex|中間帯（intermediate zone:IMZ）]]の上部での弱い発現が観察されるようになる。成獣のマウスでも生後0日に比べて弱くはなるが、皮質板において発現が観察される。大脳新皮質では、Dab1の発現部位はリーリンを発現しているCajal-Retzius細胞が存在する[[wikipedia:Cerebral cortex|辺縁帯（marginal zone:MZ）]]と相互排他的発現パターンになっている。 | ||
海馬では妊娠12.5日目には神経上皮細胞に弱く''dab1''のmRNAが観察され、妊娠14.5日目までに海馬の辺縁帯、[[錐体細胞層]]、脳室帯の三層が別れ、錐体細胞層に強い発現が観察されるようになる。また隣り合う歯状回の顆粒細胞層にも''dab1''の発現が観察される。海馬についても''dab1''の発現は生後3日でも維持される。また、大脳新皮質と同様、Dab1の発現領域はリーリンを発現するCajal-Retzius細胞の存在する辺縁帯に隣接した領域で観察される。 | 海馬では妊娠12.5日目には神経上皮細胞に弱く''dab1''のmRNAが観察され、妊娠14.5日目までに海馬の辺縁帯、[[錐体細胞層]]、脳室帯の三層が別れ、錐体細胞層に強い発現が観察されるようになる。また隣り合う歯状回の顆粒細胞層にも''dab1''の発現が観察される。海馬についても''dab1''の発現は生後3日でも維持される。また、大脳新皮質と同様、Dab1の発現領域はリーリンを発現するCajal-Retzius細胞の存在する辺縁帯に隣接した領域で観察される。 | ||
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では、''dab1''の欠損により、何が一次的に障害されているのか？、この問題を解明する為に、周囲の細胞が正常な環境下で、一部の神経細胞でのみDab1の機能を阻害し、''dab1''の欠損によりどのような移動障害が引き起こされるのかが詳細に観察された。大脳新皮質の神経細胞は誕生時期の違いにより、異なる移動過程を経ることが知られている<ref><pubmed>20182622</pubmed></ref>。早生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、もともと脳の表層にアンカリングしてあった突起を用いて細胞体を引き上げる、ソーマルトランスロケーション（somal translocation）と呼ばれる形式で移動する<ref><pubmed>11567613</pubmed></ref>。一方、遅生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、[[脳室下帯（subventricular zone:SVZ)]]の直上で[[多極性の形態（多極性細胞）]]をとり、突起を出したり縮めたりしながら多極性移動（[[Multipolar migration]]）と呼ばれる移動を行い、その後、紡錘形の形態にトランスフォームして脳表面にロコモーション(locomotion)と呼ばれる方式で移動する<ref><pubmed>14602813</pubmed></ref>。さらに、脳表面付近では神経細胞の進行方向に長く伸びた[[先導突起（leading process）]]と呼ばれる突起を辺縁帯（marginal zone）付近まで伸ばし、核を引き上げる様に移動するターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動様式により移動を行う<ref><pubmed>11175874</pubmed></ref>。''in utero''エレクトロポレーションによって''dab1''のノックダウンが行われた結果、神経細胞は脳の表層近くまで移動するが、移動の最終過程であるターミナルトランスロケーションが障害されているこ</ref><ref name="dab1KD" /><ref name="sekine1"><pubmed>21697392</pubmed></ref><ref><pubmed>20720102</pubmed></ref>。さらに、Dab1依存的に神経細胞がターミナルトランスロケーションを行う部位は、発達した神経細胞のマーカーであるNeuNが陰性の原始皮質帯 (primitive cortical zone:PCZ) に相当する部分であることが示されている<ref name="sekine1" />。また、''dab1''のコンディショナルノックアウトマウスを用い、''in utero''エレクトロポレーションにより一部の細胞でdab1をノックアウトした実験では、早生まれの細胞ではソーマルトランスロケーションが阻害され、遅生まれの細胞ではターミナルトランスロケーションが阻害されていることが示された<ref name="ncad2" />。一方、これらの実験では樹状突起形成にも異常が生じる結果が報告されているが、ターミナルトランスロケーションも阻害されていることから、これらの実験での樹状突起形成の発達障害は二次的な影響との可能性も考えられる。しかしながら、海馬において生後3日に時期特異的に''dab1''をノックアウトした場合に、樹状突起形成に異常が生じること<ref name="matsuki" />、''dab1''ノックアウトマウスから得られた神経細胞を培養した場合にも樹状突起の形成に障害が生じること<ref name="Niu" />等から、dab1には樹状突起形成を促進する働きがあることが示唆されている。 | では、''dab1''の欠損により、何が一次的に障害されているのか？、この問題を解明する為に、周囲の細胞が正常な環境下で、一部の神経細胞でのみDab1の機能を阻害し、''dab1''の欠損によりどのような移動障害が引き起こされるのかが詳細に観察された。大脳新皮質の神経細胞は誕生時期の違いにより、異なる移動過程を経ることが知られている<ref><pubmed>20182622</pubmed></ref>。早生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、もともと脳の表層にアンカリングしてあった突起を用いて細胞体を引き上げる、ソーマルトランスロケーション（somal translocation）と呼ばれる形式で移動する<ref><pubmed>11567613</pubmed></ref>。一方、遅生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、[[脳室下帯（subventricular zone:SVZ)]]の直上で[[多極性の形態（多極性細胞）]]をとり、突起を出したり縮めたりしながら多極性移動（[[Multipolar migration]]）と呼ばれる移動を行い、その後、紡錘形の形態にトランスフォームして脳表面にロコモーション(locomotion)と呼ばれる方式で移動する<ref><pubmed>14602813</pubmed></ref>。さらに、脳表面付近では神経細胞の進行方向に長く伸びた[[先導突起（leading process）]]と呼ばれる突起を辺縁帯（marginal zone）付近まで伸ばし、核を引き上げる様に移動するターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動様式により移動を行う<ref><pubmed>11175874</pubmed></ref>。''in utero''エレクトロポレーションによって''dab1''のノックダウンが行われた結果、神経細胞は脳の表層近くまで移動するが、移動の最終過程であるターミナルトランスロケーションが障害されているこ</ref><ref name="dab1KD" /><ref name="sekine1"><pubmed>21697392</pubmed></ref><ref><pubmed>20720102</pubmed></ref>。さらに、Dab1依存的に神経細胞がターミナルトランスロケーションを行う部位は、発達した神経細胞のマーカーであるNeuNが陰性の原始皮質帯 (primitive cortical zone:PCZ) に相当する部分であることが示されている<ref name="sekine1" />。また、''dab1''のコンディショナルノックアウトマウスを用い、''in utero''エレクトロポレーションにより一部の細胞でdab1をノックアウトした実験では、早生まれの細胞ではソーマルトランスロケーションが阻害され、遅生まれの細胞ではターミナルトランスロケーションが阻害されていることが示された<ref name="ncad2" />。一方、これらの実験では樹状突起形成にも異常が生じる結果が報告されているが、ターミナルトランスロケーションも阻害されていることから、これらの実験での樹状突起形成の発達障害は二次的な影響との可能性も考えられる。しかしながら、海馬において生後3日に時期特異的に''dab1''をノックアウトした場合に、樹状突起形成に異常が生じること<ref name="matsuki" />、''dab1''ノックアウトマウスから得られた神経細胞を培養した場合にも樹状突起の形成に障害が生じること<ref name="Niu" />等から、dab1には樹状突起形成を促進する働きがあることが示唆されている。 | ||
[[Image:Dab1 signaling pathway2.png|thumb|400px|<b>図3．大脳新皮質層形成時におけるDab1を介するシグナル伝達系の模式図</b><br>主にCajal-Retzius細胞から分泌されたリーリンは移動神経細胞に発現するApoER2やVLDLRに結合し、FynあるいはSrc等のSrcファミリーチロシンキナーゼの活性化により、Dab1をリン酸化する。リン酸化されたDab1にはPI3K, SOCS3, Nck<math>\beta</math>, | [[Image:Dab1 signaling pathway2.png|thumb|400px|<b>図3．大脳新皮質層形成時におけるDab1を介するシグナル伝達系の模式図</b><br>主にCajal-Retzius細胞から分泌されたリーリンは移動神経細胞に発現するApoER2やVLDLRに結合し、FynあるいはSrc等のSrcファミリーチロシンキナーゼの活性化により、Dab1をリン酸化する。リン酸化されたDab1にはPI3K, SOCS3, Nck<math>\beta</math>, Crkが結合する。Crkの下流でC3GがRap1をGDP結合型からGTP結合型に変換し、活性化されたRap1はインテグリン<math>\alpha</math>5<math>\beta</math>1の活性を制御すると考えられている（青線で示された経路）。一方、N-カドヘリンについては、他のGEFを介したRap1の活性化によって機能制御を受けている可能性が示唆されている（緑線の経路）。NotchとDab1の結合にDab1のリン酸化が必要かは明らかになっていない。]] | ||
Dab1が神経細胞移動を制御する分子メカニズムについてはチロシンリン酸化Dab1に結合する分子を中心に解析が進められて来ている。特に''crk''と''crkl''のダブルノックアウトマウス<ref name="crk" />と''c3g''のジーントラップ系統マウス<ref name="c3g" /> | Dab1が神経細胞移動を制御する分子メカニズムについてはチロシンリン酸化Dab1に結合する分子を中心に解析が進められて来ている。特に''crk''と''crkl''のダブルノックアウトマウス<ref name="crk" />と''c3g''のジーントラップ系統マウス<ref name="c3g" />でリーラーフェノタイプが観察されることから、その下流分子としてRap1が注目された。 Rap1はRasスーパーファミリーに属する低分子量Gタンパク質で、カドヘリンやインテグリンを介して細胞接着を制御する重要な分子であり、リーリンにより活性化されることが以前に報告されている<ref name="crk" />。最近の報告により、リーリン-Dab1シグナルはCrk-C3G-Rap1経路を介して、ロコモーションの過程ではN-cadhrinを制御し<ref name="ncad1" /><ref name="ncad2" />、ターミナルトランスロケーションの過程ではインテグリン <span class="texhtml">α</span>5<span class="texhtml">β</span>1を介して神経細胞の移動過程をコントロールしていること<ref name="sekine2" />が示唆されているが、N-カドヘリンについてはRap1ではなく他のGDP-GTP交換因子 (Guanine Nucleotide Exchange Factor, GEF)を介して機能制御している可能性が示唆されている<ref name="sekine2" />。インテグリンを介した神経細胞移動に関しては、インテグリン <span class="texhtml">α</span>3の関与も指摘されている<ref name="sanada" />。しかしながら、N-cadhelinを''dab1''ノックアウトマウスに導入するのみでは、神経細胞の移動がレスキューされないこと<ref name="ncad1" />、また、インテグリン <span class="texhtml">β</span>1のノックアウトマウスやコンディショナルノックアウトマウスではリーラーフェノタイプにはならない<ref><pubmed>11516395</pubmed></ref><ref><pubmed>18077697</pubmed></ref>ことから、これらの働きは部分的である可能性が示唆されている。 | ||
また、Dab1のチロシンリン酸化非依存的にDab1に結合する分子として、[[wikipedia:Notch proteins|Notch]]<ref name="notch"><pubmed>18957219</pubmed></ref>、[[wikipedia:DAB2IP|Dab2IP]]<ref><pubmed>12877983</pubmed></ref>、[[wikipedia:WASL (gene)|N-WASP]]<ref><pubmed>15361067</pubmed></ref>が知られている。特にNotchについては、その活性化型フォームを''reeler''に導入した場合に神経細胞の移動をほぼ完全にレスキューすることから、リーリン-Dab1シグナルにおいて何らかの重要な役割を果たしていることが考えられるが、その作用メカニズムは不明である<ref name="notch" />。 | また、Dab1のチロシンリン酸化非依存的にDab1に結合する分子として、[[wikipedia:Notch proteins|Notch]]<ref name="notch"><pubmed>18957219</pubmed></ref>、[[wikipedia:DAB2IP|Dab2IP]]<ref><pubmed>12877983</pubmed></ref>、[[wikipedia:WASL (gene)|N-WASP]]<ref><pubmed>15361067</pubmed></ref>が知られている。特にNotchについては、その活性化型フォームを''reeler''に導入した場合に神経細胞の移動をほぼ完全にレスキューすることから、リーリン-Dab1シグナルにおいて何らかの重要な役割を果たしていることが考えられるが、その作用メカニズムは不明である<ref name="notch" />。 | ||