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英語名: disabled 1、Dab1 遺伝子名: disabled homolog 1(ヒト)、disabled 1 (マウス)、遺伝子シンボル:Dab1 (ヒト)、DAB1 (マウス)  
英語名: disabled 1、Dab1 遺伝子名: disabled homolog 1(ヒト)、disabled 1 (マウス)、遺伝子シンボル:Dab1 (ヒト)、DAB1 (マウス)  


{{box|text= Dab1は[[中枢神経系]]において[[神経細胞]]の正常な[[神経細胞移動|移動]]・配置に必須の細胞内アダプター分子で、神経細胞の[[樹状突起]]の発達等にも関与していると考えられている<ref><pubmed>12778121</pubmed></ref><ref><pubmed>16512359</pubmed></ref><ref name="honda"><pubmed>21253854</pubmed></ref>。''dab1''遺伝子の欠損は層構造を形成する[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[小脳]]、あるいは核構造を形成する[[脳幹]]、[[脊髄]]等の神経細胞の配置に異常を引き起こす。同様な表現型は、[[リーリン]](''reelin'')遺伝子に変異のある[[リーラー|''reeler'']]マウスと、[[Low density lipoprotein receptor-related protein 8|''low density lipoprotein receptor-related protein 8'']] ([[apoER2|''apoER2'']])と[[VLDL receptor|''very-low-density-lipoprotein receptor'']] ([[vldlr|''vldlr'']])のダブル[[ノックアウトマウス]]でも観察されており、細胞外のリーリンがApoER2/VLDLRにより受容され、Dab1が細胞内でシグナルを伝達するシグナル伝達経路を形成していると考えられている。また、リーリン刺激によって[[リン酸化]]を受けるDab1の[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]5カ所を[[wikipedia:ja:フェニルアラニン|フェニルアラニン]]に変異させたマウスでは、''dab1''遺伝子の変異と同じ神経細胞の配置異常が引き起こされることから、Dab1の[[チロシンリン酸化]]はこのシグナル伝達経路に必須であることが示されている。チロシンリン酸化されたDab1により活性化される経路が調べられ、中でも[[Crk]]/[[CrkL]]-[[Rap1]]経路が、[[N-カドヘリン]](N-cadherin)や[[インテグリンα5β1]](Integrin α5β1)の制御を行うことで神経
{{box|text= Dab1は[[中枢神経系]]において[[神経細胞]]の正常な[[神経細胞移動|移動]]・配置に必須の細胞内アダプター分子で、神経細胞の[[樹状突起]]の発達等にも関与していると考えられている<ref><pubmed>12778121</pubmed></ref><ref><pubmed>16512359</pubmed></ref><ref name="honda"><pubmed>21253854</pubmed></ref>。''dab1''遺伝子の欠損は層構造を形成する[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[小脳]]、あるいは核構造を形成する[[脳幹]]、[[脊髄]]等の神経細胞の配置に異常を引き起こす。同様な表現型は、[[リーリン]](''reelin'')遺伝子に変異のある[[リーラー|''reeler'']]マウスと、[[Low density lipoprotein receptor-related protein 8|''low density lipoprotein receptor-related protein 8'']] ([[apoER2|''apoER2'']])と[[VLDL receptor|''very-low-density-lipoprotein receptor'']] ([[vldlr|''vldlr'']])のダブル[[ノックアウトマウス]]でも観察されており、細胞外のリーリンがApoER2/VLDLRにより受容され、Dab1が細胞内でシグナルを伝達する経路を形成していると考えられている。また、リーリン刺激によって[[リン酸化]]を受けるDab1の[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]5カ所を[[wikipedia:ja:フェニルアラニン|フェニルアラニン]]に変異させたマウスでは、''dab1''遺伝子の変異と同じ神経細胞の配置異常が引き起こされることから、Dab1の[[チロシンリン酸化]]はこのシグナル伝達経路に必須であることが示されている。チロシンリン酸化されたDab1により活性化される経路が調べられ、中でも[[Crk]]/[[CrkL]]-[[Rap1]]経路が、[[N-カドヘリン]](N-cadherin)や[[インテグリンα5β1]](Integrin α5β1)の制御を行うことで神経
細胞の移動調節を行っている可能性が示唆されている。 }}
細胞の移動調節を行っている可能性が示唆されている。 }}


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等から、Dab1は細胞内でリーリンシグナルを伝達する役割を果たしているのではないかと推測された。  
等から、Dab1は細胞内でリーリンシグナルを伝達する役割を果たしているのではないかと推測された。  


 2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name="ApoVL_dKO"><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがリーリンの[[レセプター]]であることが示された<ref><pubmed>10571241</pubmed></ref><ref><pubmed>10571240</pubmed></ref>。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフには、Dab1がそのPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はApoER2、VLDLRを介してリーリンシグナルを受け取る事が示唆された<ref name="ApoVL_dKO" />。
 2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name="ApoVL_dKO"><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがリーリンの[[レセプター]]であることが示された<ref><pubmed>10571241</pubmed></ref><ref><pubmed>10571240</pubmed></ref>。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフには、Dab1がそのPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はApoER2、VLDLRを介してリーリンシグナルを受け取る事が示唆された<ref name="ApoVL_dKO" /><ref><pubmed>12778121</pubmed></ref>。


== 構造  ==
== 構造  ==
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== 機能  ==
== 機能  ==


 前述の通り、"dab1"のノックアウトマウス及び、自然発症突然変異マウスで、大脳新皮質、海馬、小脳、脳幹、脊髄等の神経細胞の移動が障害されていることから、Dab1は層構造・核構造を形成する[[神経細胞移動]]において大変重要な役割を担っていると考えられている。他の組織・臓器における機能については少数の報告があるのみで、あまりよくわかっていない。  
 前述の通り、''dab1''のノックアウトマウス及び、自然発症突然変異マウスで、大脳新皮質、海馬、小脳、脳幹、脊髄等の神経細胞の移動が障害されていることから、Dab1は層構造・核構造を形成する[[神経細胞移動]]において大変重要な役割を担っていると考えられている。他の組織・臓器における機能については少数の報告があるのみで、あまりよくわかっていない。  


===大脳新皮質神経発生における機能 ===
===大脳新皮質神経発生における機能 ===
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 ''dab1''欠損により引き起こされるこれらの神経細胞の移動障害が、''dab1''が欠損した細胞自身の障害によるものなのか、あるいは、''dab1''を欠損した周囲の細胞によって引き起こされた二次的な原因によるものなのか、あるいは両方なのか、Dab1の機能を解明する上で焦点となった。この問題を解決するため、野生型''dab1''を発現する細胞と''dab1''を欠損した細胞の[[wikipedia:ja:キメラ|キメラ]]マウスが作成された<ref><pubmed>11698592</pubmed></ref>。その結果、野生型の''dab1を''発現する細胞群が''dab1''を欠損した細胞群の上に配置されるような異常な皮質構造(スーパー皮質)が形成される一方、少数の野生型細胞が''dab1''欠損細胞群中に取り込まれることが示された。この結果より、''dab1''欠損による細胞の移動障害は主には細胞内因性の障害によって引き起こされているが、一部は周囲の細胞の障害にも影響されていることが示唆された。
 ''dab1''欠損により引き起こされるこれらの神経細胞の移動障害が、''dab1''が欠損した細胞自身の障害によるものなのか、あるいは、''dab1''を欠損した周囲の細胞によって引き起こされた二次的な原因によるものなのか、あるいは両方なのか、Dab1の機能を解明する上で焦点となった。この問題を解決するため、野生型''dab1''を発現する細胞と''dab1''を欠損した細胞の[[wikipedia:ja:キメラ|キメラ]]マウスが作成された<ref><pubmed>11698592</pubmed></ref>。その結果、野生型の''dab1を''発現する細胞群が''dab1''を欠損した細胞群の上に配置されるような異常な皮質構造(スーパー皮質)が形成される一方、少数の野生型細胞が''dab1''欠損細胞群中に取り込まれることが示された。この結果より、''dab1''欠損による細胞の移動障害は主には細胞内因性の障害によって引き起こされているが、一部は周囲の細胞の障害にも影響されていることが示唆された。


 また、''dab1''を欠損した''scrambler''マウスや''yotari''マウスに''dab1''を[[wikipedia:ja:レトロウイルス|レトロウイルス]]や[[電気穿孔法#胎仔や組織の細胞の電気穿孔法|''in utero'' エレクトロポレーション法]]<ref><pubmed>11301197</pubmed></ref>により導入し、''dab1''の発現をレスキューした場合においても、''dab1''を導入された神経細胞は''dab1''を欠損した神経細胞を追い越して脳表層まで到達し<ref name="sanada"><pubmed>15091337</pubmed></ref><ref name="morimura" />、プレプレートスプリッティングも引き起こす<ref name="morimura" />ことから、''dab1''欠損による移動障害が主には細胞内在性に引き起こされていることが示唆されている。
 また、''dab1''を欠損した''scrambler''マウスや''yotari''マウスに''dab1''を[[wikipedia:ja:レトロウイルス|レトロウイルス]]や[[電気穿孔法#胎仔や組織の細胞の電気穿孔法|''in utero'' エレクトロポレーション法]]<ref><pubmed>11301197</pubmed></ref>により導入し、''dab1''の発現をレスキューした場合においても、''dab1''を導入された神経細胞は''dab1''を欠損した神経細胞を追い越して脳表層まで到達し<ref name="sanada"><pubmed>15091337</pubmed></ref><ref name="morimura" />、プレプレートスプリッティングも引き起こす<ref name="morimura" />ことから、''dab1''欠損による移動障害が主には細胞内在性に引き起こされていることが示されている。


 では、''dab1''の欠損により、何が一次的に障害されているのか?この問題を解明する為に、周囲の細胞が正常な環境下で、一部の神経細胞でのみDab1の機能を阻害し、''dab1''の欠損によりどのような移動障害が引き起こされるのかが詳細に観察された。大脳新皮質の神経細胞は誕生時期の違いにより、異なる移動過程を経ることが知られている<ref><pubmed>20182622</pubmed></ref>。早生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、もともと脳の表層にアンカリングしてあった突起を用いて[[細胞体]]を引き上げる、細胞体トランスロケーション(somal translocation)と呼ばれる形式で移動する<ref><pubmed>11567613</pubmed></ref>。一方、遅生まれの神経細胞の多くは、脳室帯で誕生した後、その直上で多極性の形態(多極性細胞)をとって突起を繰り返し伸縮する多極性移動(multipolar migration)と呼ばれる移動を行い、その後、紡錘形の形態にトランスフォームして脳表面にロコモーション(locomotion)と呼ばれる方式で移動する<ref><pubmed>14602813</pubmed></ref>。さらに、脳表面付近では神経細胞の進行方向に長く伸びた先導突起(leading process)の先端が辺縁帯に届くと、細胞体は放射状グリア線維から離れ、先導突起が先端をアンカリングしたまま短縮して細胞体を引き上げる様に移動するターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動様式により移動を行う<ref><pubmed>11175874</pubmed></ref>。
 では、''dab1''の欠損により、何が一次的に障害されているのか?この問題を解明する為に、周囲の細胞が正常な環境下で、一部の神経細胞でのみDab1の機能を阻害し、''dab1''の欠損によりどのような移動障害が引き起こされるのかが詳細に観察された。大脳新皮質の神経細胞は誕生時期の違いにより、異なる移動過程を経ることが知られている<ref><pubmed>20182622</pubmed></ref>。早生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、もともと脳の表層にアンカリングしてあった突起を用いて[[細胞体]]を引き上げる、細胞体トランスロケーション(somal translocation)と呼ばれる形式で移動する<ref><pubmed>11567613</pubmed></ref>。一方、遅生まれの神経細胞の多くは、脳室帯で誕生した後、その直上で多極性の形態(多極性細胞)をとって突起を繰り返し伸縮する多極性移動(multipolar migration)と呼ばれる移動を行い<ref name=tabata><pubmed>14602813</pubmed></ref>、その後、紡錘形の形態にトランスフォームして、放射状グリアの突起を足場として脳表面に向かってロコモーション(locomotion)と呼ばれる方式で移動する<ref name=tabata /><ref><pubmed>14703572</pubmed></ref>。さらに、脳表面付近では神経細胞の進行方向に長く伸びた先導突起(leading process)の先端が辺縁帯に届くと、細胞体は放射状グリア線維から離れ、先導突起が先端をアンカリングしたまま短縮して細胞体を引き上げる様に移動するターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動様式により移動を行う<ref><pubmed>11175874</pubmed></ref>。


 ''In utero''エレクトロポレーションによって移動神経細胞の''dab1''のノックダウンが行われた結果、神経細胞は脳の表層近くまで移動するが、移動の最終過程であるターミナルトランスロケーションが障害されることがわかった<ref name=dab1KD><pubmed>16467525</pubmed></ref><ref name="sekine1"><pubmed>21697392</pubmed></ref><ref><pubmed>20720102</pubmed></ref>。さらに、Dab1依存的に神経細胞がターミナルトランスロケーションを始める部位は、移動を終えたばかりの未成熟神経細胞が辺縁帯直下で密に集まった領域である[[原始皮質帯]] (primitive cortical zone: PCZ) の下端近くであることが示されている<ref name="sekine1" />。また、''dab1''のコンディショナルノックアウトマウスを用い、''in utero''エレクトロポレーションにより一部の細胞でdab1をノックアウトした実験では、早生まれの細胞では細胞体トランスロケーションが阻害され、遅生まれの細胞ではターミナルトランスロケーションが阻害されていることが示された<ref><pubmed>21315259</pubmed></ref>。一方、これらの実験では樹状突起形成にも異常が生じる結果が報告されているが、ターミナルトランスロケーションも阻害されていることから、樹状突起形成の[[発達障害]]は二次的な影響との可能性も考えられる。
 ''In utero''エレクトロポレーションによって移動神経細胞の''dab1''のノックダウンが行われた結果、神経細胞は脳の表層近くまで移動するが、移動の最終過程であるターミナルトランスロケーションが障害されることがわかった<ref name=dab1KD><pubmed>16467525</pubmed></ref><ref name="sekine1"><pubmed>21697392</pubmed></ref><ref><pubmed>20720102</pubmed></ref>。さらに、Dab1依存的に神経細胞がターミナルトランスロケーションを始める部位は、移動を終えたばかりの未成熟神経細胞が辺縁帯直下で密に集まった領域である[[原皮質帯]] (primitive cortical zone: PCZ) の下端近くであること、及びこのターミナルトランスロケーションによってPCZを通過することが、最終的な神経細胞の“インサイドアウト”様式での細胞配置に必須であることが示されている<ref name="sekine1" />。また、''dab1''のコンディショナルノックアウトマウスを用い、''in utero''エレクトロポレーションにより一部の細胞でdab1をノックアウトした実験では、早生まれの細胞では細胞体トランスロケーションが阻害され、遅生まれの細胞ではターミナルトランスロケーションが阻害されていることが示された<ref><pubmed>21315259</pubmed></ref>。一方、これらの実験では樹状突起形成にも異常が生じる結果が報告されているが、ターミナルトランスロケーションも阻害されていることから、樹状突起形成の[[発達障害]]は二次的な影響との可能性も考えられる。


 しかしながら、海馬において生後3日に時期特異的に''dab1''をノックアウトした場合に、樹状突起形成に異常が生じること<ref name=matsuki><pubmed>18477607</pubmed></ref>、''dab1''ノックアウトマウスから得られた神経細胞を培養した場合にも樹状突起の形成に障害が生じること<ref name=Niu><pubmed>14715136</pubmed></ref>等から、dab1には樹状突起形成を促進する働きがあることが示唆されている。  
 しかしながら、海馬において生後3日に時期特異的に''dab1''をノックアウトした場合に、樹状突起形成に異常が生じること<ref name=matsuki><pubmed>18477607</pubmed></ref>、''dab1''ノックアウトマウスから得られた神経細胞を培養した場合にも樹状突起の形成に障害が生じること<ref name=Niu><pubmed>14715136</pubmed></ref>等から、dab1には樹状突起形成を促進する働きがあることが示唆されている。  


[[Image:Dab1 signaling pathway4.png|thumb|400px|<b>図3.大脳新皮質層形成時におけるDab1を介するシグナル伝達系の模式図</b><br>主にカハールレチウス細胞から分泌されたリーリンは移動神経細胞に発現するApoER2やVLDLRに結合し、FynあるいはSrc等のSrcファミリーチロシンキナーゼの活性化により、Dab1をリン酸化する。リン酸化されたDab1にはPI3K, SOCS3, Nck&beta;, Crk等が結合する。Crkの下流でC3GがRap1をGDP結合型からGTP結合型に変換し、活性化されたRap1はインテグリン&alpha;5&beta;1の活性を制御すると考えられている(青線で示された経路)。一方、N-カドヘリンについては、他のGEFを介したRap1の活性化によって機能制御を受けている可能性が示唆されている(緑線の経路)。NotchとDab1の結合にDab1のリン酸化が必要かは明らかになっていない。]]
[[Image:Dab1 signaling pathway4.png|thumb|400px|<b>図3.大脳新皮質層形成時におけるDab1を介するシグナル伝達系の模式図</b><br>主にカハールレチウス細胞から分泌されたリーリンは移動神経細胞に発現するApoER2やVLDLRに結合し、FynあるいはSrc等のSrcファミリーチロシンキナーゼの活性化により、Dab1をリン酸化する。リン酸化されたDab1にはPI3K, SOCS3, Nck&beta;, Crk等が結合する。Crkの下流でC3GがRap1をGDP結合型からGTP結合型に変換し、活性化されたRap1はインテグリン&alpha;5&beta;1の活性を制御すると考えられている(青線で示された経路)。一方、N-カドヘリンについては、少なくとも脳室下帯〜中間帯においては他のGEFを介したRap1の活性化によって機能制御を受けている可能性が示唆されている(緑線の経路)。NotchとDab1の結合にDab1のリン酸化が必要かは明らかになっていない。]]


===シグナル伝達機構===
===シグナル伝達機構===
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このうち''crk''と''crkl''のダブルノックアウトマウス<ref name="crk_crkl_dKO"><pubmed>19074029</pubmed></ref>、及び''src''と''fyn''のダブルノックアウトマウス<ref><pubmed>16162939</pubmed></ref>においてはリーラーフェノタイプ様の異常が生じること、Crk/Crklの結合分子
このうち''crk''と''crkl''のダブルノックアウトマウス<ref name="crk_crkl_dKO"><pubmed>19074029</pubmed></ref>、及び''src''と''fyn''のダブルノックアウトマウス<ref><pubmed>16162939</pubmed></ref>においてはリーラーフェノタイプ様の異常が生じること、Crk/Crklの結合分子
''c3g''のジーントラップ系統マウスでリーラーフェノタイプが観察されること<ref><pubmed>18506028</pubmed></ref>等から、その下流分子として[[Rap1]]が注目された。Rap1は[[Rasファミリー低分子量Gタンパク質]]に属する[[低分子量Gタンパク質]]で、[[カドヘリン]]やインテグリンを介して細胞接着を制御する重要な分子であり、リーリンにより活性化されることが報告されている<ref name="crk" />。
''c3g''のジーントラップ系統マウスでリーラーフェノタイプが観察されること<ref><pubmed>18506028</pubmed></ref>等から、その下流分子として[[Rap1]]が注目された。Rap1は[[Rasファミリー]]に属する[[低分子量Gタンパク質]]で、[[カドヘリン]]やインテグリンを介して細胞接着を制御する重要な分子であり、リーリンにより活性化されることが報告されている<ref name="crk" />。


 最近の研究では、早生まれの神経細胞(マウス胎生12.5日)''dab1''をノックアウトした場合、あるいは、Rap1を不活性化するGTPase活性化タンパク質(GTPase-activating protein, GAP)であるRap1GAPを強制発現させた場合両方で細胞体トランスロケーションが障害されること、Rap1GAPによる移動障害がN-カドヘリンの強制発現により、レスキューされること等から、リーリン-Dab1シグナルはRap1によるN-カドヘリンの活性化を介して、細胞体トランスロケーションの過程に関与している可能性が示唆されている<ref name=santos><pubmed>21315259</pubmed></ref>。ただし、dab1の変異マウスにN-カドヘリンを導入するのみでは移動障害がレスキューされないことから、N-カドヘリン以外の分子の必要性が示されている<ref name=santos />。
 最近の研究では、早生まれ(マウス胎生12.5日)の神経細胞の''dab1''をノックアウトした場合、あるいは、Rap1を不活性化するGTPase活性化タンパク質(GTPase-activating protein, GAP)であるRap1GAPを強制発現させた場合、いずれも移動(この時期の移動様式は主に細胞体トランスロケーションと考えられている)が障害されること、Rap1GAPによる移動障害がN-カドヘリンの強制発現によりレスキューされること等から、リーリン-Dab1シグナルはRap1によるN-カドヘリンの活性化を介して、細胞体トランスロケーションの過程に関与している可能性が示唆されている<ref name=santos><pubmed>21315259</pubmed></ref>。ただし、dab1の変異マウスにN-カドヘリンを導入するのみでは移動障害がレスキューされないことから、N-カドヘリン以外の分子も必要であることが示されている<ref name=santos />。


 また、Rap1GAPを遅生まれの神経細胞(マウス胎生14.5日)に強制発現した場合、多極性移動からロコモーションへの変換が障害され、この障害がN-カドヘリンの強制発現により、レスキューされること。また、細胞内ドメインを欠いたVLDLRを強制発現すると、同様に多極性移動からロコモーションへの変換が阻害され、この異常は恒常的活性化型Rap1により部分的にレスキューされること等から、Reelin-Dab1シグナルは、遅生まれの神経細胞に対しては、Rap1-N-カドヘリン経路を介して多極性移動からロコモーションへの変換を促進していることが示唆された<ref><pubmed>21516100</pubmed></ref>。しかしながら、dab1のコンディショナルノックアウトマウスにおいては、多極性移動からロコモーションの過程は障害されないとの報告<ref name=santos />もあり、Reelin-Dab1シグナルの多極性移動からロコモーションへの変換への関与については更なる検証が必要であると思われる。
 また、Rap1GAPを遅生まれ(マウス胎生14.5日)の神経細胞に強制発現した場合、多極性移動からロコモーションへの変換が障害され、この障害がN-カドヘリンの強制発現によりレスキューされること。また、細胞内ドメインを欠いたVLDLRを強制発現すると、同様に多極性移動からロコモーションへの変換が阻害され、この異常は恒常的活性化型Rap1により部分的にレスキューされること等から、Reelin-Dab1シグナルは、遅生まれの神経細胞に対しては、Rap1-N-カドヘリン経路を介して多極性移動からロコモーションへの変換を促進していることが示唆された<ref><pubmed>21516100</pubmed></ref>。しかしながら、''dab1''のコンディショナルノックアウトマウスを用いた解析では、多極性移動からロコモーションの過程は障害されないとの報告<ref name=santos />もあり、Reelin-Dab1シグナルの多極性移動からロコモーションへの変換への関与については更なる検証が必要であると思われる。


 これらの実験結果では、遅生まれの神経細胞が脳表で行うターミナルトランスロケーションに関してReelinシグナルがどのように関与しているかは不明であったが、リーリン受容体のノックダウンによって生じるターミナルトランスロケーション異常が、恒常的活性化型インテグリンの強制発現によりレスキューされることや、リーラーマウスでは脳表層でのインテグリンの活性化が見られないこと、Reelin刺激によってインテグリンのリガンドであるフィブロネクチンへの接着が促進されること等から、リーリン-Dab1シグナルが、C3G-Rap1経路を介してインテグリンの活性化を促進し、ターミナルトランスロケーションを制御している可能性が示唆されている<ref name=sekine2><pubmed>23083738</pubmed></ref>。一方でb1インテグリンのノックアウトマウス<ref><pubmed>11516395</pubmed></ref>や、コンディショナルノックアウトマウス<ref><pubmed>18077697</pubmed></ref>では、神経細胞の移動過程には大きな異常がないことが示されていることから、何らかの分子がターミナルトランスロケーションに関して補償的に働いている可能性が示唆されている<ref name=sekine2 />。
 これらの実験結果では、遅生まれの神経細胞が脳表面近くで行うターミナルトランスロケーションに関してReelinシグナルがどのように関与しているかは不明であったが、リーリン受容体や''dab1''のノックダウンによって生じるターミナルトランスロケーション異常と同様の異常が、インテグリンα5やβ1のノックダウンでも見られることや、脳表層で見られるインテグリンβ1の活性化がリーラーマウスでは見られないこと、リーリン刺激によってインテグリンα5β1が活性化しそのリガンドであるフィブロネクチンへの神経細胞の接着が促進されること等から、リーリン-Dab1シグナルが、Crk/CrkL-C3G(下記)-Rap1経路を介してインテグリンα5β1を細胞内から活性化し、ターミナルトランスロケーションを制御していることが示された<ref name=sekine2><pubmed>23083738</pubmed></ref>。一方でインテグリンβ1のノックアウトマウス<ref><pubmed>11516395</pubmed></ref>やコンディショナルノックアウトマウス<ref><pubmed>18077697</pubmed></ref>では神経細胞の移動過程には大きな異常がないことが示されていることから、何らかの分子がターミナルトランスロケーションに関して補償的に働きうる可能性が示唆されている<ref name=sekine2 />。


 また、Rap1のGAPの一つであるSpaIをプロモーター活性の強さの異なるベクターで強制発現した場合、弱いプロモーターで発現させた場合はターミナルトランスロケーションが障害され、強いプロモーターで発現させた場合では中間帯からの移動が障害されていた。この結果より、Rap1には中間帯での移動と、ターミナルトランスロケーション、二つの異なる移動過程に関わっている可能性が示唆された。さらに、Rap1の活性化を担うグアニンヌクレオチド交換因子(guanine nucleotide exchange factor、GEF)であるC3Gのドミナントネガティブ変異体(dominant negative mutant)を強制発現させた場合、ロコモーションはほとんど阻害されず、ターミナルトランスロケーションが主に障害されていた。これらの実験結果より、ロコモーションの過程ではRap1はC3G以外のGEFにより活性化され、ターミナルトランスロケーションの過程ではC3Gにより活性化される可能性が示唆されている<ref name=sekine2 />。
 また、Rap1のGAPの一つであるSpaIをプロモーター活性の強さの異なるベクターで強制発現した場合、弱いプロモーターで発現させた場合はターミナルトランスロケーションが障害され、強いプロモーターで発現させた場合では多極性移動からロコモーションへの変換が障害されて中間帯深部に細胞が蓄積していた。この結果より、Rap1には中間帯深部での移動と、ターミナルトランスロケーションという二つの異なる移動過程に関わっている可能性が示唆された。さらに、Rap1の活性化を担うグアニンヌクレオチド交換因子(guanine nucleotide exchange factor、GEF)であるC3Gのドミナントネガティブ変異体(dominant negative mutant)を強制発現させた場合、ロコモーションへの変換はほとんど阻害されず、ターミナルトランスロケーションが主に障害されていた。これらの実験結果より、N-カドヘリンが関わる多極性移動からロコモーションへの変換過程では、Rap1はC3G以外のGEFにより活性化され、ターミナルトランスロケーションの過程ではC3Gにより活性化される可能性が示唆されている<ref name=sekine2 />。


 さらに、Dab1のチロシンリン酸化非依存的にDab1に結合する分子として、[[Notch]]<ref name="notch"><pubmed>18957219</pubmed></ref>、[[Dab2IP]]<ref><pubmed>12877983</pubmed></ref>、[[N-WASP]]<ref><pubmed>15361067</pubmed></ref>が知られている。特にNotchについては、その活性化型フォームをリーラーマウスの移動神経細胞に導入した場合に神経細胞の移動をほぼ完全にレスキューすることから、リーリン-Dab1シグナルにおいて何らかの重要な役割を果たしていることが考えられるが、その作用メカニズムは不明である<ref name="notch" />。
 さらに、Dab1のチロシンリン酸化非依存的にDab1に結合する分子として、[[Notch]]<ref name="notch"><pubmed>18957219</pubmed></ref>、[[Dab2IP]]<ref><pubmed>12877983</pubmed></ref>、[[N-WASP]]<ref><pubmed>15361067</pubmed></ref>が知られている。特にNotchについては、その活性化型フォームをリーラーマウスの移動神経細胞に導入した場合に神経細胞の移動をほぼ完全にレスキューすることから、リーリン-Dab1シグナルにおいて何らかの重要な役割を果たしていることが考えられるが、その作用メカニズムは不明である<ref name="notch" />。


制約上、引用出来なかった多くの関連論文があることをお詫び致します。
 制約上、引用出来なかった多くの関連論文があることを最後に付記してお詫び致します。


== 関連項目==
== 関連項目==
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