「PSD-95」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年10月31日　原稿完成日：2013年月日<br>

　PSD-95（postsynaptic density protein 95）は、シナプス後部の主要な足場タンパク質であり、シナプス後肥厚部（postsynaptic density; PSD）において最も豊富に存在しているタンパク質の一つである。SAP-90 (synapse-associated protein 90）、DLG4 （disks large homolog 4）としても知られている。PSD-95は、足場タンパクとしてNR2A-D、GluR6、neuroligin、nNOSなど様々な分子と相互作用し、シナプス機能の維持や可塑性などに寄与すると考えられている。

 

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　[[PSD]]-95はMAGUK（membrane-associated guanylate kinase）familyに属しており、N末端側から、3つのPDZドメイン、1つのSH3（[[Src]] homology 3）ドメイン、1つのGK（Guanylate kinase-like）ドメインを持つ。PSD-95のαアイソフォームは、N末端に[[パルミトイル化]]反応を受けうる2つのシステインを含み、βアイソフォームはL27ドメインを持つ。N末端のパルミトイル化はPSD-95のシナプス後膜への局在に重要である 5。

　PDZドメインは、リガンドタンパク質のC末端に結合する90程度のアミノ酸残基を含む構造である（詳細はPDZドメインタンパク質の項を参照）。PSD-95に含まれる、3つのPDZドメインはすべて、リガンドタンパク質のC末端から3番目の位置がセリンまたはスレオニンであるクラスIに分類される。PSD-95のPDZドメインと結合する蛋[[白質]]としてNR2A-D、GluR6、nAChRc、ErbB4、Kir2-5、Neuroligin、nNosなどがあげられ、これらのC末端がいずれかのPDZドメインに結合する6。また、AMPARは補助サブユニットであるTARP（transmembrane AMPAR regulatory proteins）がPDZドメインと結合することによって間接的にPSD-95と結合することが示されている7。

　SH3ドメインとGKドメインはPSD-95のC末端側に位置する。これらのドメインは分子内で相互作用しており、PSD-95の分子的な安定性の向上に役だっていると考えられている。また、この相互作用は分子間でも見られ、複数のPSD-95間における会合にも資している。SH3ドメインやGKドメインには同種の分子だけでなく[[GKAP]]、SPAR、AKAP79/150、Pyk2など様々な分子と相互作用する7,8。

　PSD-95はシナプスを構成する幅広い分子の足場となることで、シナプス機能やシナプス可塑性に重要な役割を果たす。PSD-95の発現を変化させた様々な実験から、PSD-95がシナプス伝達、特にAMPA型[[グルタミン酸]]受容体を介したシナプス伝達機能に重要であるという知見が報告されている。[[海馬]][[スライス培養]]系においてsh-RNAによりPSD-95を[[ノックダウン]]した[[錐体細胞]]では、AMPA受容体依存性のevoked EPSC振幅およびmEPSC頻度 の低下が見られる9。一方、PSD-95ノックアウトマウスの急性スライスを用いた研究では、AMPA受容体を介したEPSCに変化が見られないと報告されたが10、PSD-93とのダブルノックアウトマウスではEPSCが大きく低下することが分かり、PSD-95単独のノックアウトマウスではその機能がPSD-93によって補償されている可能性が示唆されている 9。さらに、別系統のノックアウトマウスでは、幼若期（生後14-24日）において、AMPAR依存性のevoked EPSC振幅およびmEPSC頻度の低下が見られている11。また、PSD-95を過剰発現させた場合には、evoked EPSC振幅やmEPSC振幅が増加することが報告されている12,13。

　PSD-95はシナプス伝達の長期可塑性にも関与する。PSD-95ノックアウトマウスの海馬スライスでは、高頻度刺激で生じるシナプス長期増強（long-term potentiation; LTP）が促進される一方で、低頻度刺激で生じるシナプス長期抑制（long-term depression; LTD）は抑制される10。逆に、PSD-95を過剰発現させた細胞では、LTPが抑制され、LTDが亢進する14。ノックアウトマウスにおいても空間学習能力の異常が認められており、脳機能の可塑的な変化が個体レベルでも阻害されることが分かっている10。シナプス長期可塑性を調節する分子機構として、LTDに関しては、PSD-95がLTD発現に必要なシグナルタンパク質であるAKAP79/150と[[PP2B]]の足場となり、NMDA受容体から流入する[[カルシウム]]シグナルとこれらシグナルタンパク質を結び付けているとするモデルが提唱されている15。また、シナプスへの局在に重要な295番目のセリン残基がシナプス長期可塑性の発現に重要であることが報告されている16。