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= 蛋白の一次構造とドメイン[[Image:Nogo 一次構造.jpg|thumb|right|400px|(図１）Nogo蛋白の一次構造]] = | = 蛋白の一次構造とドメイン[[Image:Nogo 一次構造.jpg|thumb|right|400px|(図１）Nogo蛋白の一次構造]] = | ||
Nogo-A蛋白は、1163アミノ酸で構成される蛋白である。<br> 図１に示されるとおり、Nogo蛋白の一次構造は、''RTN4''遺伝子によりコードされる二回膜貫通型の蛋白である。 ''RTN4''遺伝子からは、３つのアイソフォームNogo-A,Nogo-B,Nogo- | Nogo-A蛋白は、1163アミノ酸で構成される蛋白である。<br> 図１に示されるとおり、Nogo蛋白の一次構造は、''RTN4''遺伝子によりコードされる二回膜貫通型の蛋白である。 ''RTN4''遺伝子からは、３つのアイソフォームNogo-A,Nogo-B,Nogo-Cが作られる<ref name="ref2"><pubmed> 21045861 </pubmed></ref>。<br> 軸索伸展阻害作用を持つNogo-66はNogo-A,-B,-Cに共通の６６個のアミノ酸からなるドメインである。一方、もう一つの軸索伸展阻害作用を持つΔ20ドメインは、Nogo-Aのみが持つことが分かっている。Δ20ドメインが重要と考えているグループとNogo-66が重要と考えているグループに分かれているが、一般的に、Nogoの作用を指すのは、Nogo-66の作用である場合が多い。<br> Nogo-Aは二回膜貫通型で、図２で示されるように、アミノ末端部は細胞外に露出していると考えられている。また、アミノ末端側の膜貫通ドメインは二回膜貫通できるのに十分長いと考えられている。 | ||
= 蛋白の発現様式<br> = | = 蛋白の発現様式<br> = | ||
細胞内では、他のreticulonファミリー蛋白と同様に、小胞体もしくは図２に示されるように細胞表面に発現していると考えられている。<br> | 細胞内では、他のreticulonファミリー蛋白と同様に、小胞体もしくは図２に示されるように細胞表面に発現していると考えられている。<br> 神経系においては、発生時期には、神経芽細胞や移動中の幼弱な神経細胞に発現が報告されている。一方、生後および成体においては主として希突起膠細胞そして、一部の神経細胞に発現が認められると報告されている<ref name="ref2" />。<br> | ||
= 蛋白の機能 [[Image:Nogo signal 400.jpg|thumb|right|400px|（図２）Nogoとそのシグナル伝達経路]]<br> = | = 蛋白の機能 [[Image:Nogo signal 400.jpg|thumb|right|400px|（図２）Nogoとそのシグナル伝達経路]]<br> = | ||
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==== ミエリン由来軸索伸展阻害分子の作用とは ==== | ==== ミエリン由来軸索伸展阻害分子の作用とは ==== | ||
神経細胞自体には再生する力があり、神経細胞を取り巻く環境が再生に適していないのではないかと考えられるようになる。その候補分子の一つとして、ミエリンが神経突起の伸展を抑制することが報告されたことから、ミエリンの中に再生を阻害している分子が存在していると考えられた。そして、Schwabらにより、ミエリンの各フラクションに対する抗体が作成され、IN- | 神経細胞自体には再生する力があり、神経細胞を取り巻く環境が再生に適していないのではないかと考えられるようになる。その候補分子の一つとして、ミエリンが神経突起の伸展を抑制することが報告されたことから、ミエリンの中に再生を阻害している分子が存在していると考えられた。そして、Schwabらにより、ミエリンの各フラクションに対する抗体が作成され、IN-1抗体が発見される<ref><pubmed> 2300171 </pubmed></ref>。IN-1はミエリンの作用を打ち消し、また、IN-1抗体を脊髄損傷させたラットに投与すると、軸索再生と運動機能の回復が認められることが報告された。その後、３つのグループによりIN-1抗体の認識するペプチド配列をもとに、目的の蛋白がクローニングされ、Nogoと名付けられた <ref><pubmed> 10667796 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10667797 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10667780</pubmed></ref>。 | ||
==== 受容体と細胞内シグナル ==== | ==== 受容体と細胞内シグナル ==== | ||
StrittmatterらはNogo- | StrittmatterらはNogo-66の受容体Nogo受容体NgRを同定した<ref><pubmed> 11201742 </pubmed></ref>。 NgRは細胞内ドメインをもたないGPIアンカー型蛋白であり、Nogo-66に対し高親和性を示す。更に、そのシグナル伝達の受容体が、神経栄養因子の受容体であるp75受容体であることが証明された<ref><pubmed>12011108 </pubmed></ref>。そして、p75とnogo受容体が結合して、受容体複合体となっていることが証明される<ref><pubmed> 12422217</pubmed></ref>。その細胞内へのシグナルはRho-GDIからRhoが解離されることによって開始されることが証明された<ref><pubmed> 12692556 </pubmed></ref>。最終的には活性化されたRho/ROCK経路を介して軸索や成長円錐の細胞骨格が制御される。しかしながらp75/Nogo受容体のみでは、ある種の細胞ではNogoで刺激してもRhoが活性化しない。そこでLingo-1がp75/Nogo受容体コンポーネントとして重要と報告され、p75/Nogo受容体/Lingo-1という受容体複合によりRhoが活性化されて、軸索伸展が阻止されるという基本モデルが完成した（図２左側）<ref><pubmed> 14966521</pubmed></ref>。<br> しかし近年、Tessier-Lavigneのグループは、Nogo-66に対する受容体をスクリーニングし、NgRと共に、paired immunoglobulin-like receptor B(PirB)を報告した。PirBとNgRの両方を阻害することにより、ミエリンや、Nogo-66の軸索伸展阻害作用のほぼ完全な消失が証明された<ref><pubmed> 18988857 </pubmed></ref>。また、最近、このNogo受容体に対する内因性の不活性化因子として、LOTUSが同定されている<ref><pubmed> 21817055 </pubmed></ref>。<br> | ||
==== ミエリン由来軸索伸展阻害因子のin vivoにおける作用 ==== | ==== ミエリン由来軸索伸展阻害因子のin vivoにおける作用 ==== | ||
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*βセクレターゼ活性の制御によるAPPの切断を制御すること | *βセクレターゼ活性の制御によるAPPの切断を制御すること | ||
が報告されている。明確な証明はないが、ミエリンや、ミエリン由来の軸索伸展阻害因子は、軸索の余計な芽生えや分枝が起こることを防ぐことを維持するのに役立っているのではないかという考えが、昔から提唱されている<ref name="ref2" />。<br> | |||
<references /><br> | <references /><br> | ||