「抑制性シナプス」の版間の差分

<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br>

''自然科学研究機構生理学研究所''<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br>

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== 基本構造 ==

　多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。

　[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。

===シナプス後部===

　これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA_A受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA_A receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref>^注3。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。

== 生理機能 ==

　神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA_A受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA_A受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。

　GABA_A受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA_A受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。

　つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。

　シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA_A受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。

　[[Gi/o共役型受容体|G_i/_o共役型受容体]]であるGABA_B受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA_B受容体はGタンパク質を介してK⁺チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca²⁺チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA_B受容体を介した応答は、GABA_A受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。

==シナプス外受容体による持続性抑制==

==電気シナプスによる抑制==

==注釈==

== 関連項目 ==

*[[塩化物イオンチャネル]]

*[[短絡効果]]

== 参考文献 ==

<references />