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== | == 自律性体温調節のための温度知覚 == | ||
==== フィードバック制御に関わる温度感知 ==== | ==== フィードバック制御に関わる温度感知 ==== | ||
体温を生理的に適正な温度域内に維持するためには、生体が体温（深部体温）を感知することが必要である。生体の体温調節システムは、体温が至適温度域から逸脱したことを感知し、適正な状態へ戻すための自律性体温調節反応を惹起するのである。このような調節様式をフィードバック制御という<ref name="ref10"><pubmed>19882166</pubmed></ref>。深部体温を感知するニューロンとしては、体温調節中枢である視索前野や[[前視床下部]]（anterior hypothalamus）に存在する温度感受性ニューロンが知られており、その多くは、脳組織温度が上昇することによって[[活動電位|発火頻度]]が上昇する温ニューロン（warm-sensitive neuron）である<ref><pubmed>13727681</pubmed></ref>。視索前野や前視床下部の組織温度は、体深部から循環してくる血液の温度の影響を受けるため、深部体温の変動に連動して変化する。そして、視索前野の局所を冷却すると熱産生が惹起され、加温すると皮膚血管の拡張（熱放散の促進）が起こる<ref><pubmed>6533384</pubmed></ref><ref><pubmed>8048634</pubmed></ref>。したがって、脳組織温度に依存した温ニューロンの活動レベルが体温調節反応の出力を決定すると考えられている。 | |||
==== フィードフォワード制御に関わる温度情報の伝達 ==== | ==== フィードフォワード制御に関わる温度情報の伝達 ==== | ||
体温の維持には、深部体温の感知だけでなく、皮膚の[[体性感覚|知覚神経末端]]に存在する[[温度受容体|温度受容器]]による環境温度の感知も必要である。環境温度が変化した時には、皮膚でそれをいち早く感知し、体温調節中枢へ伝達することによって、深部体温が影響を受けて変動してしまう前に適切な体温調節反応を惹起することが可能になる。このような体温調節様式をフィードフォワード制御という<ref name="ref10" />。皮膚の温度受容器で感知した温度情報は、脊髄の[[後角]]（dorsal horn）を経て、[[橋]]の[[外側結合腕傍核]]（lateral parabrachial nucleus）へ伝達され、そこから視索前野へと入力される<ref name="ref11"><pubmed>18084288</pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed>20421477</pubmed></ref>（図２参照）。この経路では、[[温度覚|温覚]]と[[温度覚|冷覚]]は別のニューロン群によって中継され、独立して視索前野へ入力される。例えば、外側結合腕傍核では、温覚を中継するニューロンは背側部に局在し、冷覚を中継するものは外側部に局在する<ref name="ref11" /><ref name="ref12" />。 | 体温の維持には、深部体温の感知だけでなく、皮膚の[[体性感覚|知覚神経末端]]に存在する[[温度受容体|温度受容器]]による環境温度の感知も必要である。環境温度が変化した時には、皮膚でそれをいち早く感知し、体温調節中枢へ伝達することによって、深部体温が影響を受けて変動してしまう前に適切な体温調節反応を惹起することが可能になる。このような体温調節様式をフィードフォワード制御という<ref name="ref10" />。皮膚の温度受容器で感知した温度情報は、脊髄の[[後角]]（dorsal horn）を経て、[[橋]]の[[外側結合腕傍核]]（lateral parabrachial nucleus）へ伝達され、そこから視索前野へと入力される<ref name="ref11"><pubmed>18084288</pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed>20421477</pubmed></ref>（図２参照）。この経路では、[[温度覚|温覚]]と[[温度覚|冷覚]]は別のニューロン群によって中継され、独立して視索前野へ入力される。例えば、外側結合腕傍核では、温覚を中継するニューロンは背側部に局在し、冷覚を中継するものは外側部に局在する<ref name="ref11" /><ref name="ref12" />。 このようにして視索前野へ入力された皮膚の温度情報は、温ニューロンの活動レベルに影響を与える形で脳組織温度の情報と統合され、体温調節反応の出力へとつながるものと考えられている。 | ||
[[Image:Thermoregulation2.jpg|thumb|center|750px|'''図２''' 体温調節および発熱の神経回路<ref name="ref1" />]] | [[Image:Thermoregulation2.jpg|thumb|center|750px|'''図２''' 体温調節および発熱の神経回路<ref name="ref1" />]] | ||
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== 自律性体温調節の指令を行う神経回路 == | == 自律性体温調節の指令を行う神経回路 == | ||
==== 視索前野からの下行性抑制 ==== | |||
自律性体温調節反応のうち、褐色脂肪組織熱産生や皮膚血管収縮は[[脊髄]]の[[中間外側核]]（intermediolateral nucleus）からの交感神経出力によって惹起され<ref><pubmed>16931649</pubmed></ref><ref><pubmed>18463193</pubmed></ref>、ふるえ熱産生は脊髄の[[前角]]（ventral horn）からの体性運動出力を介して惹起される<ref><pubmed>21610139</pubmed></ref>（図２）。視索前野に存在する体温調節中枢は、こうした自律性体温調節反応の惹起を指令する司令塔として機能する<ref name="ref1" />。視索前野には[[投射ニューロン|下行性投射]]を行う[[神経細胞|ニューロン]]が存在し、これらのニューロンが、体温調節効果器への出力を制御する下位の脳領域へ恒常的な抑制性の入力を行うことで、これらの脳領域から体温調節効果器への出力を制御する<ref name="ref7"><pubmed>12040067</pubmed></ref><ref name="ref8"><pubmed>16367780</pubmed></ref><ref name="ref9"><pubmed>19327390</pubmed></ref>。つまり、視索前野からの下行性抑制のトーンが最終的な体温調節性の交感神経や運動神経の出力レベルを決定しているのである。 | |||
==== 視索前野から調節を受ける下位脳領域 ==== | |||
視索前野からの下行性抑制によって制御される脳領域としては、[[視床下部背内側部]]（dorsomedial hypothalamus）と[[延髄]]の[[縫線核|淡蒼縫線核]]（raphe pallidus nucleus）が知られている<ref name="ref7"/><ref name="ref8"/>。視床下部背内側部には、淡蒼縫線核へ興奮性入力を行う投射ニューロンが存在し、淡蒼縫線核のニューロンの活動に対し促進的に作用する<ref name="ref8"/>。淡蒼縫線核を中心とした領域には、脊髄へ投射する[[プレモーターニューロン]]が分布している。プレモーターニューロンには、上位の脳領域からの体温調節指令を受け取って統合し、その信号を脊髄の出力システムに伝達する役割がある。このプレモーターニューロンのうち、褐色脂肪組織熱産生や皮膚血管収縮の指令を伝達する交感神経プレモーターニューロンは、[[小胞グルタミン酸トランスポーター|小胞性グルタミン酸トランスポーター３]]（VGLUT3）を発現し、中間外側核において[[グルタミン酸]]を放出すると考えられている<ref name="ref4"><pubmed>15190110</pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed>15596234</pubmed></ref>。この交感神経プレモーターニューロン群のうち、約20％は[[セロトニン]]も含有する<ref name="ref4" />。また、[[GABA]]を含有するものも報告されている<ref name="ref6"><pubmed>16228993</pubmed></ref>。 | |||
==== 暑熱・寒冷環境における体温調節指令メカニズム ==== | |||
このような視索前野からの遠心性神経路は、体温の維持・調節において次のように機能すると考えられる（図２参照）。暑熱環境では、視索前野からの下行性抑制のトーンが強まり、視床下部背内側部や淡蒼縫線核のニューロンの活動が低下する。したがって、交感神経や体性運動神経の出力が小さくなるため、熱産生が抑制され、皮膚血管が拡張することにより体熱の放散が促進される。一方、寒冷環境では、視索前野からの下行性抑制のトーンが弱まることで、視床下部背内側部や淡蒼縫線核のニューロンが脱抑制される。したがって、こうしたニューロンからの興奮性信号が交感神経や運動神経の出力を増強する。これによって、熱産生が惹起される一方、皮膚血管が収縮することにより体熱の放散が抑制される。 | |||
== 感染性発熱の神経回路 == | == 感染性発熱の神経回路 == | ||
[[Image:Thermoregulation3.jpg|thumb|right|250px|'''図３''' ラット視索前野におけるプロスタグランジンEP3受容体の発現（免疫染色像）。視索前野ニューロンの[[神経細胞|細胞体]]（矢印）と[[樹状突起]]に局在する。（京都大学生命科学系キャリアパス形成ユニット 中村グループホームページ[http://www.cp.kyoto-u.ac.jp/Nakamura/nakamura-j.html]より）]] | |||
感染が起こると免疫系が活性化され、サイトカイン類が血中で産生される。これが脳の血管の内皮細胞へ作用すると、内皮細胞内で[[シクロオキシゲナーゼ−２]]（cyclooxygenase-2、COX-2）などの[[プロスタグランディン|プロスタグランジン合成酵素群]]が発現し、発熱メディエーターである[[プロスタグランディン|プロスタグランジン]]E<sub>2</sub>（prostaglandin E<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>）が産生される<ref><pubmed>11306620</pubmed></ref>。プロスタグランジンE<sub>2</sub>は脳実質内へ拡散し、視索前野のニューロンに存在する[[プロスタグランディン|プロスタグランジンEP3受容体]]に作用する<ref><pubmed>10025713</pubmed></ref><ref><pubmed>10842213</pubmed></ref>。EP3受容体は抑制性の[[GTP結合蛋白]]と共役するので<ref><pubmed>10508233</pubmed></ref>、結果的に視索前野のニューロンは抑制される。EP3受容体を発現する視索前野のニューロンはGABA作動性の抑制性ニューロンであり、視床下部背内側部や淡蒼縫線核へ投射することが分かっている<ref name="ref9" /><ref name="ref7" /><ref name="ref8" />。したがって、プロスタグランジンE<sub>2</sub>がEP3受容体を発現する視索前野のニューロンの活動を低下させると、寒冷環境における対寒反応の惹起と同様、視床下部背内側部や淡蒼縫線核のニューロンの脱抑制が起こるため、熱産生が惹起され、皮膚血管が収縮する（図２参照）。寒冷環境でもない状態でこうした反応が起こると、体温の上昇につながる。これが発熱と呼ばれる生理反応である。 | 感染が起こると免疫系が活性化され、サイトカイン類が血中で産生される。これが脳の血管の内皮細胞へ作用すると、内皮細胞内で[[シクロオキシゲナーゼ−２]]（cyclooxygenase-2、COX-2）などの[[プロスタグランディン|プロスタグランジン合成酵素群]]が発現し、発熱メディエーターである[[プロスタグランディン|プロスタグランジン]]E<sub>2</sub>（prostaglandin E<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>）が産生される<ref><pubmed>11306620</pubmed></ref>。プロスタグランジンE<sub>2</sub>は脳実質内へ拡散し、視索前野のニューロンに存在する[[プロスタグランディン|プロスタグランジンEP3受容体]]に作用する<ref><pubmed>10025713</pubmed></ref><ref><pubmed>10842213</pubmed></ref>。EP3受容体は抑制性の[[GTP結合蛋白]]と共役するので<ref><pubmed>10508233</pubmed></ref>、結果的に視索前野のニューロンは抑制される。EP3受容体を発現する視索前野のニューロンはGABA作動性の抑制性ニューロンであり、視床下部背内側部や淡蒼縫線核へ投射することが分かっている<ref name="ref9" /><ref name="ref7" /><ref name="ref8" />。したがって、プロスタグランジンE<sub>2</sub>がEP3受容体を発現する視索前野のニューロンの活動を低下させると、寒冷環境における対寒反応の惹起と同様、視床下部背内側部や淡蒼縫線核のニューロンの脱抑制が起こるため、熱産生が惹起され、皮膚血管が収縮する（図２参照）。寒冷環境でもない状態でこうした反応が起こると、体温の上昇につながる。これが発熱と呼ばれる生理反応である。 | ||