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== 構造 == | == 構造 == | ||
[[ファイル:Fig1 DARPP-32 構造.jpg|サムネイル|図１ DARPP-32の構造とリン酸化サイト マウスのDARPP-32アミノ酸配列とリン酸化サイトを上段に示す。Thr34がリン酸化されるとPP1活性を抑制し、Thr75がリン酸化されるとPKA活性を抑制する。また、P-Ser97は核外移行シグナル（NES）として機能する。下段には、ヒトのDARPP-32アミノ酸配列とt-DARPPアミノ酸配列を示す。]] | [[ファイル:Fig1 DARPP-32 構造.jpg|サムネイル|図１ DARPP-32の構造とリン酸化サイト マウスのDARPP-32アミノ酸配列とリン酸化サイトを上段に示す。Thr34がリン酸化されるとPP1活性を抑制し、Thr75がリン酸化されるとPKA活性を抑制する。また、P-Ser97は核外移行シグナル（NES）として機能する。下段には、ヒトのDARPP-32アミノ酸配列とt-DARPPアミノ酸配列を示す。]] | ||
194-205アミノ酸（マウス 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。リン酸化により機能が制御されるタンパク質であり、４つのリン酸化サイト[Thr34 (PKA)、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 (CK2)、Ser130 (CK1)（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 /> | 194-205アミノ酸（マウス 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。リン酸化により機能が制御されるタンパク質であり、４つのリン酸化サイト[Thr34 (PKA)、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 (CK2)、Ser130 (CK1)（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 />（図１）。N末端の7-11アミノ酸配列（KKIQF）はPP1触媒サブユニット（PP1c）結合モチーフとなっており、PP1cとの結合に重要である。さらに、リン酸化Thr34（P-Thr34）を含む領域は、Thr34がリン酸化されるとPP1c活性部位と結合してPP1c活性を抑制する<ref><pubmed> 9651542 </pubmed></ref>。Ser97近傍の103-111アミノ酸配列は核外移行シグナル（nuclear export signal, NES）となっており、Ser97がリン酸化されたDARPP-32はchromosome region maintenance 1 protein（CRM1）と結合して核外に移行する<ref name=ref3><pubmed> 18496528 </pubmed></ref>。 | ||
== サブファミリー == | == サブファミリー == | ||
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=== リン酸化によるDARPP-32の機能調節 === | === リン酸化によるDARPP-32の機能調節 === | ||
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|サムネイル|図２ 線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能]] | [[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|サムネイル|図２ 線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能]] | ||
DARPP-32の最も重要な機能は、Thr34がPKAによりリン酸化されたP-Thr34 DARPP-32によるPP1活性の抑制である。DARPP-32はN末端7-11残基（KKIQF）にPP1c結合モチーフを持ち、この結合モチーフを介してPP1cと結合する。さらに、DARPP-32のThr34がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位に対する親和性が増し、PP1活性を抑制する<ref name=ref4 /> | DARPP-32の最も重要な機能は、Thr34がPKAによりリン酸化されたP-Thr34 DARPP-32によるPP1活性の抑制である。DARPP-32はN末端7-11残基（KKIQF）にPP1c結合モチーフを持ち、この結合モチーフを介してPP1cと結合する。さらに、DARPP-32のThr34がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位に対する親和性が増し、PP1活性を抑制する<ref name=ref4 />（図２）。PP1により機能が制御される蛋白として、NMDA受容体、AMPA受容体、Na<sup>+</sup>チャンネル、Ca<sup>2+</sup>チャンネル、Na<sup>+</sup>,K<sup>+</sup>-ATPase、ヒストンH3などが知られている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref><pubmed> 21779236 </pubmed></ref>。NMDA受容体GluN1 (NR1) サブユニット（Ser897）、AMPA受容体GluA1 (GluR1) サブユニット（Ser845）はPKAによりリン酸化されるが、同時にP-Thr34 DARPP-32がPP-1による脱リン酸化を抑制するため、これらのPKA/PP-1基質のリン酸化が効率良く促進される。<br /> | ||
DARPP-32はPKAの他に、Cdk5（Thr75）、CK2（Ser97）、CK1（Ser130）によりリン酸化される。Cdk5によってリン酸化されたP-Thr75 DARPP-32はPKAを抑制する。つまり、DARPP-32はThr34あるいはThr75のリン酸化により、PP-1抑制タンパク質としてもPKA抑制タンパク質としても機能する<ref><pubmed> 10604473 </pubmed></ref>。<br /> | DARPP-32はPKAの他に、Cdk5（Thr75）、CK2（Ser97）、CK1（Ser130）によりリン酸化される。Cdk5によってリン酸化されたP-Thr75 DARPP-32はPKAを抑制する。つまり、DARPP-32はThr34あるいはThr75のリン酸化により、PP-1抑制タンパク質としてもPKA抑制タンパク質としても機能する<ref><pubmed> 10604473 </pubmed></ref>。<br /> | ||
Ser97、Ser130のリン酸化は、DARPP-32分子内メカニズムによりThr34リン酸化・脱リン酸化のカイネティクスを調節している。CK2によるSer97のリン酸化はThr34のPKAによるリン酸化を促進し<ref><pubmed> 2557337 </pubmed></ref>、CK1によるSer130のリン酸化はThr34のPP2B（カルシニューリン）による脱リン酸化を抑制する<ref><pubmed> 9461512 </pubmed></ref>。その結果、Ser97、Ser130のリン酸化により、ドパミンD<sub>1</sub>受容体/PKA/DARPP-32シグナルは促進される。<br /> | Ser97、Ser130のリン酸化は、DARPP-32分子内メカニズムによりThr34リン酸化・脱リン酸化のカイネティクスを調節している。CK2によるSer97のリン酸化はThr34のPKAによるリン酸化を促進し<ref><pubmed> 2557337 </pubmed></ref>、CK1によるSer130のリン酸化はThr34のPP2B（カルシニューリン）による脱リン酸化を抑制する<ref><pubmed> 9461512 </pubmed></ref>。その結果、Ser97、Ser130のリン酸化により、ドパミンD<sub>1</sub>受容体/PKA/DARPP-32シグナルは促進される。<br /> | ||