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→精神神経疾患におけるDARPP-32の関与
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一方、間接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。 | 一方、間接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。 | ||
== | == 精神神経疾患におけるDARPP-32の関与 == | ||
=== | === 薬物依存症 === | ||
[[コカイン]]の急性投与により、マウスの線条体においてP-Thr34 DARPP-32の増加およびP-Thr75 DARPP-32の減少が起こる<ref name=ref7 />。DARPP-32欠損マウス<ref name=ref10><pubmed> 9694658 </pubmed></ref>、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref11><pubmed> 16123776 </pubmed></ref>、D<sub>1</sub>R-DARPP-32-Flag/D<sub>2</sub>R-DARPP-32-Mycマウス<ref name=ref8 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 />の解析の結果、直接路神経におけるDARPP-32のThr34リン酸化がコカイン急性投与による自発運動増加に必要であることが明らかにさらた。その他、DARPP-32欠損マウスでは、[[アンフェタミン]]、コカイン、[[モルヒネ]]、[[ニコチン]]、[[テトラヒドロカンナビノール]]（[[大麻]]の主成分）の全身投与による線条体での[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[ERK]]) 活性化が抑制されることより<ref><pubmed> 15608059 </pubmed></ref>、DARPP- | [[コカイン]]の急性投与により、マウスの線条体においてP-Thr34 DARPP-32の増加およびP-Thr75 DARPP-32の減少が起こる<ref name=ref7 />。DARPP-32欠損マウス<ref name=ref10><pubmed> 9694658 </pubmed></ref>、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref11><pubmed> 16123776 </pubmed></ref>、D<sub>1</sub>R-DARPP-32-Flag/D<sub>2</sub>R-DARPP-32-Mycマウス<ref name=ref8 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 />の解析の結果、直接路神経におけるDARPP-32のThr34リン酸化がコカイン急性投与による自発運動増加に必要であることが明らかにさらた。その他、DARPP-32欠損マウスでは、[[アンフェタミン]]、コカイン、[[モルヒネ]]、[[ニコチン]]、[[テトラヒドロカンナビノール]]（[[大麻]]の主成分）の全身投与による線条体での[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[ERK]]) 活性化が抑制されることより<ref><pubmed> 15608059 </pubmed></ref>、DARPP-32は幅広い[[依存性薬物]]のドーパミン作用を増強していると考えられる。 | ||
DARPP-32欠損マウスでは、コカインによる[[条件付け場所嗜好性試験]]（CPPテスト; conditioned place preference test）においてコカイン条件付けが減弱すること<ref><pubmed> 11955461 </pubmed></ref>や、CPPボックスでコカイン条件付けを行ったマウスを再びCPPボックスに戻すと側坐核でのP-Thr34 DARPP-32が増加することから<ref><pubmed> 18554320 </pubmed></ref>、薬物依存とDARPP-32の関連が示唆されている。コカイン慢性投与では、Cdk5誘導によるP-Thr75 DARPP-32増加と、P-Thr75 DARPP-32によるPKA抑制のためP-Thr34 DARPP-32減少をきたす<ref><pubmed> 11268215 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 26142455 </pubmed></ref>。また、T34A DARPP-32点変異マウスでは、コカイン急性投与による自発運動量増加が減弱しているにも関わらず、コカイン慢性投与により惹起される自発運動量が野生型マウスよりも増大しており、行動逆耐性がより強く形成される<ref name=ref11 />。このことは、直接路神経とは別の神経（例えば、間接路神経<ref name=ref9 />）において、行動逆耐性の形成をDARPP-32が抑制していることを示唆している。 | DARPP-32欠損マウスでは、コカインによる[[条件付け場所嗜好性試験]]（CPPテスト; conditioned place preference test）においてコカイン条件付けが減弱すること<ref><pubmed> 11955461 </pubmed></ref>や、CPPボックスでコカイン条件付けを行ったマウスを再びCPPボックスに戻すと側坐核でのP-Thr34 DARPP-32が増加することから<ref><pubmed> 18554320 </pubmed></ref>、薬物依存とDARPP-32の関連が示唆されている。コカイン慢性投与では、Cdk5誘導によるP-Thr75 DARPP-32増加と、P-Thr75 DARPP-32によるPKA抑制のためP-Thr34 DARPP-32減少をきたす<ref><pubmed> 11268215 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 26142455 </pubmed></ref>。また、T34A DARPP-32点変異マウスでは、コカイン急性投与による自発運動量増加が減弱しているにも関わらず、コカイン慢性投与により惹起される自発運動量が野生型マウスよりも増大しており、行動逆耐性がより強く形成される<ref name=ref11 />。このことは、直接路神経とは別の神経（例えば、間接路神経<ref name=ref9 />）において、行動逆耐性の形成をDARPP-32が抑制していることを示唆している。 | ||
=== パーキンソン病 === | === パーキンソン病 === | ||
[[パーキンソン病]]の病態では、線条体におけるドーパミン作用の低下により、直接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の低下、間接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の増加が想定される。しかし、[[6-ヒドロキシドーパミン]]（[[6-OHDA]]）により黒質ドーパミン神経を片側的に破壊したパーキンソン病[[モデル動物]]では、線条体組織においても<ref name=ref12><pubmed> 12665799 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16029214 </pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed> 17596448 </pubmed></ref>、直接路神経と間接路神経を個別に解析しても<ref name=ref14><pubmed> 22753408 </pubmed></ref>、P-Thr34 DARPP-32の明らかな変動は捉えられておらず、代償的な調節機構が働いていると考えられる<ref><pubmed> 22877786 </pubmed></ref>。 | |||
パーキンソン病治療薬の[[レボドパ]]（[[L-DOPA]]）長期服用に伴う[[副作用]]として、ジスキネジアとよばれる[[不随意運動]]が問題となる。ジスキネジアには、ERK活性化を伴う直接路神経の過剰興奮が関与している<ref><pubmed> 21886608 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18279379 </pubmed></ref>。ジスキネジア病態モデル[[動物]]の線条体では、P-Thr34 DARPP-32が増加し、ERK活性化を促進している<ref name=ref12 /> <ref name=ref14 />。また、DARPP-32欠損マウス<ref name=ref13 />、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref14 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 /> <ref name=ref14 />ではジスキネジア様行動異常が減弱することから、ジスキネジアにおける直接路神経過剰興奮の病態にDARPP-32の関与が示唆される。 | パーキンソン病治療薬の[[レボドパ]]（[[L-DOPA]]）長期服用に伴う[[副作用]]として、ジスキネジアとよばれる[[不随意運動]]が問題となる。ジスキネジアには、ERK活性化を伴う直接路神経の過剰興奮が関与している<ref><pubmed> 21886608 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18279379 </pubmed></ref>。ジスキネジア病態モデル[[動物]]の線条体では、P-Thr34 DARPP-32が増加し、ERK活性化を促進している<ref name=ref12 /> <ref name=ref14 />。また、DARPP-32欠損マウス<ref name=ref13 />、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref14 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 /> <ref name=ref14 />ではジスキネジア様行動異常が減弱することから、ジスキネジアにおける直接路神経過剰興奮の病態にDARPP-32の関与が示唆される。 | ||
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線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドーパミンD<sub>2</sub>受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドーパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬であるハロペリドールの投与によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、その結果、[[カタレプシー]]の発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドーパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドーパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。 | 線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドーパミンD<sub>2</sub>受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドーパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬であるハロペリドールの投与によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、その結果、[[カタレプシー]]の発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドーパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドーパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。 | ||
[[アンフェタミン]]（[[覚せい剤]]、ドーパミン神経伝達の亢進）、[[<small>D</small>-リセルグ酸ジエチルアミド]]（LSD、セロトニン神経伝達の亢進）、[[フェンシクリジン]]（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。 | |||
[[統合失調症]]患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。[[動物実験]]では、出生前の[[リポ多糖]]類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。 | [[統合失調症]]患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。[[動物実験]]では、出生前の[[リポ多糖]]類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。 | ||