「Notch」の版間の差分

[[image:Notch_fig1.png|350px|thumb|'''図1．Notchシグナル伝達'''<br>Notchシグナルは隣接細胞間における膜タンパク質NotchとDeltaによる相互作用によって伝達されるシグナル伝達経路である。隣接細胞（神経発生過程においてはニューロン）が細胞膜上に発現するDeltaが、神経幹細胞の膜上に発現するNotchと相互作用することによってシグナルが伝達される。Deltaにより活性化されたNotchは膜から切り出され、細胞内ドメイン(NICD)が核内へと輸送され、標的遺伝子（ここではHes遺伝子）の発現を誘導する。]]

　Notchシグナルは、[[ショウジョウバエ]]から[[哺乳動物]]にまで広く保存されたシグナル伝達経路の一つである。このシグナル伝達の特徴は、細胞間の物理的な接触を必要とする近距離間でのシグナル伝達経路である。細胞表面上で起こるNotchリガンド(DeltaやJagged)とNotchとの相互作用によって、Notchタンパク質は[[細胞膜]]から切り出され、Notchの細胞内ドメイン(Notch intra-cellular domain; NICD)は、核内へと輸送される。核内へと運ばれたNICDはRBPj/CSLなどの[[DNA]]結合タンパク質と複合体を作り下流の標的遺伝子の発現を誘導する。この一連のシグナル伝達経路を「カノニカル（canonical）」信号伝達と呼ぶ（図1）3,11,13。

[[image:Notch_fig2.png|350px|thumb|'''図2．哺乳動物Notch1タンパク分子の構造'''<br>Notch1は、細胞外領域から順番に、(1)EGFリピート、(2)LNR (Lin12-Notch repeat)、(3) NRR (negative regulatory region)、(4) 膜貫通ドメイン、(5)RAMドメイン、(6)アンキリンリピート、(7)核移行ドメイン、(8)PESTドメインにより構成される大きな分子である。]]

#'''[[EGF]]リピート : [[epidermal growth factor]] (EGF)-like repeats'''<br>Notchレセプターの細胞外ドメインには、29〜36個のタンデムにつながったEGFリピートがあり、この領域でリガンドと相互作用する。隣接細胞間とのシグナル伝達（trans-interactions）は、11番目と12番目のEGFリピートによってなされる。また、同一細胞内におけるリガンド分子との相互作用（cis-inhibition）においては、24〜29番目のEGFリピートを介して起こる。EGFリピートの多くは[[カルシウムイオン]]と結合することが知られているが、これらの[[カルシウム]][[イオン]]はNotchレセプターの構造やリガンド分子との親和性を制御することによって、シグナル伝達効率を制御していると考えられている5,17。

#'''LNR (Lin12-Notch repeat)'''<br>EGFリピートの後に続くリピート配列。NRRに含まれる。

#'''NRR: negative regulatory region'''<br>LNR (Lin12-Notch repeat)およびHDドメイン(heterodimerization domain)より成る。リガンドがない状態でレセプターが活性化するのを抑制している。

#'''膜貫通ドメイン：transmembrane domain (TMD)'''

#'''RAMドメイン：RBPjκ association module domain'''<br>核内へ運ばれた後、DNA結合タンパク質であるCSL(CBF1/RBPjκ/Su(H)/Lag-1)に強く結合する領域。

#'''アンキリンリピート：ankyrin repeats (ANK domain)'''<br>7つのアンキリン配列が連なった領域。CSLと結合しコアクチベーターであるMastermind/Lag-3をリクルートする。

#'''核移行配列：nuclear localization sequences (NLS)'''

#'''PEST配列：proline/glutamic acid/serine/threonine-rich motifes (PEST)'''<br>分解促進配列。NICDの安定性を制御する。

　Notchレセプターは1回膜貫通型タンパク質である。ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）では1種類のNotchレセプター(Notch)があるのに対し、[[線虫]]（[[Caenorhabditis elegans]]）では2種類のNotchレセプター(LIN12, GLP1)、哺乳[[動物]]では4種類のNotchパラログ(Notch1-4)が報告されている。

#'''S1 cleavage: Furin cleavage'''<br>Notchレセプタータンパク質が[[翻訳]]され細胞膜へと輸送される間に、Notchタンパク質は[[ゴルジ装置]]へと運ばれ、Furinによって最初の切断をうける。この過程によってNotchレセプターはS1 (site1)部分で半分に切断される。切り出された二つの領域は、HDドメインにて非共有結合によって結合したヘテロ二量体を形成する。ヘテロ二量体となったNotchレセプターは細胞表面へと輸送され、細胞外ドメインを外に出してリガンド分子との相互作用に備える。

#'''S2 cleavage: [[ADAM]] cleavage'''<br>Notchレセプターと隣接細胞上のリガンドとの相互作用は、ADAM (a disintegrin and metaloprotease) タンパク質分解酵素による切断を誘導する。ADAMタンパク質分解酵素による切断は、S2領域で起こる。この領域はNRRドメインによって普段は奥まった場所に位置しており保護されている。この切断のプロセスはNotchシグナル伝達において重要なステップである。

#'''S3/S4 cleavage: γ-secretase cleavage'''<br>ADAMタンパク質分解酵素によるNotchレセプターの細胞外領域における切断（これによって生じた膜に繋がれたNotchの細胞内ドメインは、Notch extracellular truncation (NEXT)と呼ばれる）は、次にγセクレターゼによる分解を誘導する。γセクレターゼは膜内タンパク質分解酵素であり22、NEXTを膜貫通ドメイン(TMD)のS3およびS4の領域で切断する。γセクレターゼの切断が起こらないと、NICDの核内への輸送は起こらない。NICDは核内へと運ばれた後、RBPj/CSLと結合し、コアクチベーターと複合体を形成して、[[転写因子]]群の転写を活性化する。

　哺乳動物の神経系におけるNotchシグナルの標的遺伝子は、[[bHLH]]型[[抑制性]]転写因子をコードする[[HESファミリー|Hesファミリー]]遺伝子([[Hes1]], [[Hes5]])15および[[Hes]]-related遺伝子(Hey1, Hey2)19が報告されている。[[Hesファミリー]]遺伝子は神経[[分化]]を誘導するプロニューラル遺伝子（Ascl1やNeurogenin）の発現や機能を抑制することによって、幹細胞がニューロンへと分化しないように機能している。また、[[BLBP]]([[brain lipid-binding protein]])もNotchシグナルによって直接制御されていることが報告されている1。

　隣接細胞が発現するDeltaによって活性化されたNotchレセプターは、細胞膜上でレセプターのタンパク質が切り出され、細胞内ドメイン(NICD: Notch intracellular domain)が核内へと移行しNotchシグナルが活性化される。NICDの過剰発現により神経幹細胞からのニューロン分化は抑制される。また、Notchシグナルが活性化された細胞においては、bHLH型抑制性転写因子Hes1、Hes5が発現し、これらの因子がプロニューラル遺伝子の発現や機能を抑制することによって、幹細胞の未分化性を維持している10,16,19。