「腸管神経系」の版間の差分

{{box|text=　腸管神経系は[[wikipedia:ja:消化管|消化管]]壁に内在する神経系であり、[[wikipedia:ja:食道|食道]]から[[wikipedia:ja:肛門|肛門]]までの消化管全域にわたり神経ネットワークを構築している。[[wikipedia:ja:縦走筋|縦走筋]]と[[wikipedia:ja:輪走筋|輪走筋]]との間に位置する[[筋層間神経叢]]（Auerbach's plexus; myenteric plexus）と粘膜下組織に位置する[[粘膜下神経叢]]（Meissner's plexus; submucosal plexus）により構成される。腸管神経系のみで反射弓を構成できるため、消化管運動や粘膜における水や電解質の輸送などの制御は、中枢神経系を介さずに自律的に行うことができる。腸管神経系による自律的制御は外来神経である[[自律神経系]]により修飾される。腸管神経系はその自律的制御や[[中枢神経系]]に類似する機能に加え、構成する[[ニューロン]]の数が[[脊髄]]に存在するニューロンの数に匹敵することから「第二の脳」とも称される。}}

　自律神経系の一部をなす腸管神経系は、[[wikipedia:ja:交感神経系|交感神経系]]や[[wikipedia:ja:副交感神経系|副交感神経系]]をはじめ、中枢神経系とも緊密に連絡しており、生体全体の生理的制御を行う中枢神経系と協調しながら、消化管における局所的制御を行っている。

　一方、腸管神経系は[[中枢神経系]]を介さずに消化管機能を制御できることから「第二の脳」とも呼ばれ、[[末梢神経系]]において局所的に自律機能を制御することのできる複雑な神経回路網を有している。すなわち、消化管における様々な物理的・化学的変化を検出し、その情報を統合し、出力を消化管[[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]や粘膜上皮などの各種効果器へ伝えることができる。消化管壁内に存在する腸管神経系は唯一、末梢神経系で[[反射弓]]を構成する神経系である。従って、消化管は[[副交感神経]]や[[交感神経]]などの外来神経の支配がなくとも、物理的・化学的刺激に応答して[[蠕動反射]]や[[wikipedia:ja:電解質|電解質]]・水[[分泌]]反射を誘発することができる。

[[image:腸管神経系1.png|thumb|300px|'''図1．消化管に分布する腸管神経節'''<br>筋層間神経叢（赤）は食道上部から内肛門括約筋に至る消化管全域に分布する。<br>粘膜下神経叢は主の小腸と大腸に分布する。<br>孤立神経節は胃や食道の粘膜下と消化管全域の粘膜下に存在する<ref name=ref1>'''Furness J. B.'''<br>The enteric Nervous System.<br>Blackwell, Oxford pp.32-33, 2006. </ref>より引用]]

　腸管神経系は食道から肛門に及ぶ消化管と[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]、[[wikipedia:ja:胆嚢|胆嚢]]や[[wikipedia:ja:胆道|胆道]]系の壁内に存在し、[[神経節]]と神経節間を結ぶ神経線維、および粘膜上皮や小動脈などの[[効果器]]へ投射する神経線維から成り立っている（図1）。[[ヒト]]の腸管神経系に存在する神経細胞の数は4億から6億に達し<ref name=ref1 />、他のどの末梢器官に存在する神経細胞の数より多く、[[脊髄]]に存在する神経細胞の総数に匹敵する。

　腸管神経叢に存在する神経線維束には腸管神経系の[[軸索]]と消化管に投射する外来神経の軸索及び[[グリア]]細胞が含まれる。筋層間神経叢と粘膜下神経叢は、形態的・機能的に互いに連絡し、さらに外来神経である副交感神経系（[[迷走神経]]や[[骨盤神経]]）や交感神経系（[[血管運動神経]]など）とも連絡している（図2）。なお、外来神経の中には中枢神経系からの指令を効果器に伝える遠心性神経ばかりでなく、消化管からの情報を中枢神経系に伝える求心性神経も含まれている。

[[image:腸管神経系3.png|thumb|300px|'''図3．筋層間神経叢（写真）'''<br>モルモット遠位結腸縦走筋‐筋層間神経叢のホールマウント標本を蛍光免疫染色した。<br>A： 神経性NO 合成酵素（[[NOS]]）に対する特異的抗体を一次抗体とした。図中の白線は 500 μm を意味する。<br>B： NOS （緑）と NPY （赤）の二重染色。NOS 陽性神経の細胞体と神経線維、NPY 陽性の神経膨隆部がみられる。図中の白線は 100 μm を意味する。

<ref name=ref3>'''唐木晋一郎、桑原厚和'''<br>大腸の腸管神経系　－腸管神経細胞の携帯・機能的分類と神経回路－<br>''Foods & Food Ingredients Journal of Japan'', 212(12):1044-1053, 2007.</ref>より引用]]

　筋層間神経叢は輪走筋と縦走筋にはさまれて存在する（図2、3）<ref name=ref3 />。この神経叢は消化管壁内で環状の神経ネットワークを構築すると共に、食道から肛門までの消化管全長にわたる長軸方向にも連続したネットワークを構築している。

　粘膜下神経叢は粘膜下組織に存在し、筋層間神経叢と同様に、消化管壁に環状および長軸方向に網の目構造を形成して広がる（図2、4）。しかし、その存在様式は、消化管の部位により筋層間神経叢とは異なる。すなわち、粘膜下神経叢の神経節は[[wikipedia:ja:小腸|小腸]]と[[wikipedia:ja:大腸|大腸]]にのみ認められ、[[wikipedia:ja:食道|食道]]や[[wikipedia:ja:胃|胃]]では観察されない（図1）<ref name=ref1 />。一般的に、胃ではごく少数の神経節が粘膜下で観察されるが、神経節や神経節間を連絡する神経線維束は筋層間神経叢に比較して小さい<ref name=ref3 />。

[[image:腸管神経系5.png|thumb|300px|'''図5．S および AH 神経細胞の活動電位'''<br>モルモット小腸筋層間神経叢の神経細胞にガラス微小電極を刺入し、1 nA、200 msの脱分極性の電流パルスを加えた時に発生する活動電位を示したものである。<ref name=ref7><pubmed>566906</pubmed></ref>より引用改変]]

　腸管神経系を構成する神経細胞は、形態的・細胞生理学的特徴と神経に含まれる化学物質や神経の走行経路などの組み合わせにより約20種類に分類される（表1）<ref name=ref1 />。また、腸管神経系には中枢神経系のそれと類似したグリア細胞も存在する。

　腸管神経系は、神経細胞に含まれる化学物質や放出される伝達物質などにより、[[内在性求心性神経]]（intrinsic primary afferent neuron; IPAN<ref name=ref4><pubmed>15063530</pubmed></ref>）、[[介在神経]]及び[[運動神経]]の3種類を同定することができる。興奮性運動神経細胞に含まれる伝達物質は[[アセチルコリン]]（[[acetylcholine]]; [[ACh]]）や[[サブスタンスP]]（[[substance P]]; [[SP]]）を代表とする[[タキキニン]]類、抑制性運動神経に含まれるものは[[一酸化窒素]]（[[nitric oxide]]; [[NO]]）、[[血管作動性腸管ペプチド]]（[[vasoactive intestinal polypeptide]]; [[VIP]]）や[[アデノシン三リン酸]]（[[adenosine triphosphate]]; [[ATP]]）がある。加えて、電気生理学的特性から[[S（Synaptic）型]]と[[AH（After hyperpolarization）型]]の2つの型に分類される（図5）<ref name=ref5><pubmed>16992436</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>6747869</pubmed></ref> <ref name=ref7 />。

　内在性求心性神経はDogiel II型神経に分類され、消化管の機械的・化学的刺激を感知する感覚神経と考えられている。この神経の[[細胞体]]は円形あるいは卵円形（13-47 μm）で、筋層間神経叢及び粘膜下神経叢にある神経細胞の約10-15%を占める<ref name=ref8>'''Dogiel A.S.'''<br>Ueber den Bau der Ganglien in den Geflechten des Darmes und der Gallenblase des Menschen und der Säugethiere.<br>Arch. Anat. Physiol. Leip. Anat. Abt., 130-158, 1899.</ref>。この型の細胞は3~10本の[[樹状突起]]と1本の軸索を有していると報告されたが、現在では形態的・機能的研究からすべての突起は軸索であると考えられている<ref name=ref9>'''Stach W.'''<br>Zur neuronalen Organisation des Plexus myentericus (Auerbach) im Schweinedünndarm. II. Typ II-Neurone.<br>Z. Mikrosk. Anat. Forsch., 95(2): 161-182, 1981.</ref> <ref name=ref10><pubmed>10424871</pubmed></ref>（図6）。

　Digiel II型神経は電気生理学的分類における[[AH神経細胞]]とほぼ一致するので、[[AH/Type II神経細胞]]と呼ばれることが多い。AH 神経細胞の“AH”は、[[後過分極]] after-hyperpolarizing の頭文字であり、[[活動電位]]の発生後に数秒から数十秒にわたって続く、[[遅い後過分極]]が見られるのが特徴である（図5 AH）。通常、AH神経細胞の活動電位は[[脱分極]]刺激に反応して75-110 mVという大きな活動電位を1つしか発生しない<ref name=ref7 />。また、この神経細胞には速い[[興奮性シナプス後電位]]（fast excitatory synaptic potential; fast EPSP）は発生せず、細胞体から記録される活動電位は、[[テトロドトキシン]]-感受性の[[Na+チャネル|Na⁺チャネル]]と非感受性の[[Ca2+チャネル|Ca²⁺チャネル]]を介した内向き電流からなるため、細胞体の活動電位はテトロドトキシン存在下でもCa²⁺電流のみで充分発生させることができる。これに対し、軸索から記録される活動電位はテトロドトキシンにより遮断されるので、テトロドトキシン感受性のNa⁺チャネルは軸索での伝導に関与することが考えられる。

　筋層間神経叢の中で介在神経は口側および肛門側に鎖状にシナプスを作りながら伸びている<ref name=ref11><pubmed>8410075</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>7629305</pubmed></ref> <ref name=ref13 />。介在神経も介在神経同士、内在性一次求心性神経や運動神経ともシナプス結合を有している。モルモット小腸では、3種類の下行性介在神経（アセチルコリン/一酸化窒素合成酵素, アセチルコリン/5-HT及びアセチルコリン/ソマトスタチン）<ref name=ref1 />と1種類の上行性介在神経が認められる。モルモット回腸の粘膜下神経叢には、筋層間神経叢に向かって1本の軸索を出すVIP陽性神経が少数存在するが、粘膜や小血管へ側枝を伸ばさないため、両神経叢を結ぶ介在神経と考えられる<ref name=ref14><pubmed>9721907</pubmed></ref>。

　消化管を構成する粘膜筋板、輪走筋および縦走筋は、[[興奮性]]と[[抑制性]]の神経支配を受けている。これらの運動神経は単一の軸索を持つS型の神経である。[[S神経細胞]]の“S”は synaptic の頭文字であり、近傍の神経線維束を電気刺激することによってfast EPSPが観察されることから命名された。

　S型神経は比較的高い入力抵抗を示し、脱分極刺激を行っている間は活動電位を発生するばかりでなく、20-100 ms程度の短い後過分極を伴う。また、この神経に発生する活動電位はテトロドトキシンにより抑制されるため、Na⁺チャネルによるものである（図5S）。さらに、S型神経細胞においてはfast EPSPの加重により活動電位を発生するが、slow EPSPも記録される。S型神経細胞の形状は様々であるが、全て軸索を1本のみ有する神経細胞でありDogiel II型には分類されない。従って、その機能は運動神経あるいは介在神経と考えられる。

　輪走筋を支配する運動神経の大部分は筋層間神経叢に存在するが、[[ヒト]]を含む一部の[[哺乳類]]では粘膜下神経叢由来の神経も輪走筋を支配している。括約筋も含めた消化管の輪走筋を支配する運動神経には興奮性と抑制性の2種類がある。興奮性運動神経はアセチルコリンやサブスタンスPなどを、抑制性運動神経は一酸化窒素、血管作動性腸管ペプチドおよびアデノシン三リン酸などを伝達物質とし<ref name=ref15><pubmed>2454974</pubmed></ref>、縦が13~35 μm、幅は9~22 μmの扁平な形の細胞体から4~20以上の樹状突起と1本の軸索を出すDogiel I型細胞に分類される（図6）。多くのI型神経の軸索は神経節を出て4ないしそれ以上の神経節を経由して輪走筋層に至る。

　粘膜や小動脈に投射している運動神経の細胞体は粘膜下神経叢に存在し<ref name=ref1 />、水分や電解質の輸送制御に関与している。粘膜上皮と消化管壁に存在する細動脈を支配する運動神経にはVIP/PACAPを伝達物質とする非コリン作働性分泌運動/血管拡張神経、[[カルレチニン]]を含むコリン作働性分泌運動/血管拡張神経、そして神経ペプチドY（NPY）を含むコリン作働性分泌運動神経の3種類あると考えられる<ref name=ref18><pubmed>12740940</pubmed></ref>。血管作動性腸管ペプチドおよびその関連ペプチドは粘膜上皮に作用して水の分泌を誘発するが<ref name=ref19><pubmed>8384795</pubmed></ref>、血管作動性腸管ペプチド分泌運動神経は多くの哺乳類で小腸、大腸および胆嚢にも広範囲に分布している<ref name=ref20>'''Furness J.B., Llewellyn Smith I.J., Bornstein J.C., Costa M.'''<br>Chemical neuroanatomy and the analysis of neuronal circuitry in the enteric nervous system. <br>In Björklund A, Hökfelt T, Owman C (eds) Handbook of Chemical Neuroanatomy: The peripheral nervous system. <br>Pp. 161-218, 1988.</ref>。

　腸管神経系は内容物を肛門側へ移動させる[[wikipedia:ja:蠕動運動|蠕動運動]]、内容物を混和する[[wikipedia:ja:分節運動|分節運動]]、空腹期に十二指腸から回腸末端まで強い収縮が規則正しく伝播する[[wikipedia:ja:空腹期伝播性収縮運動|空腹期伝播性収縮運動]]（interdigestive migrating motor contraction（IMMC））、さらには[[嘔吐]]に関連した[[wikipedia:ja:逆蠕動|逆蠕動]]など各種の運動パターンを制御している。腸管神経系には、この様な多彩な運動パターンを消化管平滑筋に起こさせるような神経回路網が存在する。

　消化管運動の局所反射は、粘膜への機械的・化学的刺激や腸管壁への伸展刺激により誘発される。腸管の伸展刺激による反射は粘膜と粘膜下組織を除去しても発生するので、伸展刺激に反応する内在性一次求心性神経線維は筋層に存在し、筋層間神経叢に存在する介在神経と運動神経により、反射が誘発されることを示している。しかしながら、ヒトを含む大動物では、縦走筋や輪走筋を支配する運動神経は粘膜下神経叢にも存在し、運動反射に関与している<ref name=ref1 />。内在性運動反射に関与する内在性一次求心性神経は介在神経と[[slow EPSP]]によりシナプス結合し、運動神経は平滑筋に分布している。

　小腸と大腸における水と電解質の輸送は、腸管神経系により制御されている。この反射は[[脳幹]]にある循環中枢を介した[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]や血流量の変化に反応する抑制性交感神経経路から独立している。電解質や水の輸送および[[イオン]]に対する透過性の調節は、神経伝達物質として血管作動性腸管ペプチドとアセチルコリンを利用する分泌運動神経により制御されている。ほとんどの分泌運動神経の細胞体は粘膜[[下神経節]]に存在する。また、水や電解質の分泌には分泌される水や電解質を供給するための血管拡張を伴う。