「神経幹細胞」の版間の差分

　神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、未分化な細胞である。胎生期の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで神経細胞を生み出す[1,2]。また、胎生後期や生後の脳では、アストロサイトやオリゴデンドロサイトを生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。

　神経幹細胞の自己複製と多分化能はbHLH型転写因子によって制御されていると考えられており、神経細胞の分化を制御するAscl1、アストロサイトの分化を制御するHes1、オリゴデンドロサイトの分化を制御するOlig2という３種類のbHLH型転写因子が主要な働きを担っている。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現している状態であることが明らかになっている[3,4]。

　それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの概念が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている。

　一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。大脳皮質では、組織を構成する神経細胞のうち、終脳背側の脳室帯を発生起源とするグルタミン酸作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する転写因子が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期のマウス中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の脳室帯に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている[5]。実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早いCajal-Retzius細胞への分化を転写因子FoxG1が抑制する一方で[6]、転写因子Fezlが促進することが確認されている[7]。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は細胞周期が関与しているとの仮説が提唱されていたが[8]、最近の研究で、細胞周期を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている[9]。

　ショウジョウバエ胚中枢神経系に関する研究は、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製とganglion mother cell (GMC)とよばれる小さな神経前駆細胞の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいはグリア細胞を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBはHunchback、Kruppel、Pdm、Castor、Grainyheadという５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで[10,11,12]、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。しかしながら、脊椎動物においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。

　脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において成体神経幹細胞として保持され、一生に渡って神経細胞を産生し、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されてきた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子がp57であることが同定されており[22]、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。

　今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や細胞系譜の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による神経新生の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。

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