「サイクリックAMP応答配列結合タンパク質」の版間の差分

<font size="+1">[http://researchmap.jp/hiroyukiokuno 奥野 浩行]</font><br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2018年4月1日　原稿完成日：2018年6月25日<br>

担当編集委員：[https://researchmap.jp/wadancnp 和田圭司]　（国立精神・神経医療研究センター　トランスレーショナル・メディカルセンター）<br>

　一方、CREBの脱リン酸化による制御に関しては[[タンパク質脱リン酸化酵素1]]（[[PP1]]）や[[タンパク質脱リン酸化酵素2A|PP2A]]の関与が示されているが不明な点が多い。

　細胞外からの刺激を受けない基底状態においてもCREBは標的遺伝子の[[プロモーター]]領域のCREに結合している<ref name=Impey2004><pubmed> 15620361 </pubmed></ref> <ref name=Zhang2005><pubmed>15753290</pubmed></ref>。刺激によってゲノムに結合しているCREBのKID領域のSer133がリン酸化修飾を受けると、CREB結合タンパク質CBPとの親和性が上昇し、CREBとCBPが複合体を形成する<ref name=Mayr2001/>。CBPは[[ヒストン]][[アセチル化]]活性を持つため、ヒストンとDNAとの相互作用を弱めてCREB結合領域周辺の[[クロマチン]]構造を変化させて転写を促進する。また、CREB-CBP複合体は[[RNAポリメラーゼII]]複合体との相互作用を介して転写を増強する。

=== CREBコアクチベーター===

[[CREB-regulated transcription coactivator]]s ([[CRTC]]s)<br>

　CREBのbZIP領域は2量体形成およびDNA結合に関わるドメインであるが、この領域に結合する共活性化因子として[[CREBコアクチベーター]]CRTCsが知られる<ref name=Conkright2003><pubmed> 14536081 </pubmed></ref>。哺乳類においてCRTCsは3種（[[CRTC1]]、[[CRTC2]]および[[CRTC3]]）からなる遺伝子ファミリーを形成しているが、神経系では主にCRTC1およびCRTC2が発現している。基底状態においてCRTCsはリン酸化修飾されており、[[14-3-3タンパク質]]と複合体を形成して細胞質に存在している。ここにcAMPやCa²⁺濃度上昇などの刺激が入ると、[[カルシニューリン]]によってCRTCsは脱リン酸化されて14-3-3から解離し、速やかに核内に移行してCREBと結合する。CRTCのbZIP領域への結合はCREBのCRE結合活性を増強し、また、CREB-CRTC複合体がTFIID複合体と効率的に相互作用することにより、CREBを介した転写活性を増強すると考えられるが<ref name=Conkright2003/>、詳細は不明である。

| 転写制御因子 /核内受容体 || [[Btg2]], [[Cebpb]], [[Crem]], [[Egr1]], [[Fos]], [[Fral]], [[Fra2]], [[Fosb]], [[Hes1]], [[Jun]], [[Junb]], [[Jund]], [[核内受容体|Nr4a1]],  [[核内受容体|Nr4a2]], [[Per1]], [[Per2]], [[Rb1]]

| シナプス シナプス ・可塑性関連タンパク質　 || [[アセチルコリンエステラーゼ|AchE]], [[Arc]], [[Bdnf]], [[Inhba]], [[Homer1]], [[Ntrk2]], [[Nptx2]], [[シナプシン|Syn1]]

| 神経ペブチド・神経伝達物質関連 || [[Adcyap1]], [[Adrb1]], [[Adrb2]], [[Avp]], [[Crh]], [[Ddh]], [[GABA受容体#GABAA.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|Gabra1]], [[Gal]], [[Galr1]], [[Pdyn]], [[Penk]], [[Pnoc]], [[Sst]], [[Sstr2]], [[Tacr1]], [[Vip]]

　神経系におけるCREBの生理機能は、様々な生物種において様々なCREB機能阻害実験によって解析されている<ref><pubmed>9530494</pubmed></ref>。[[アメフラシ]]において[[エラ引き込み反射]]の長期増強には長期促通（long-term facilitation）と呼ばれる長期シナプス可塑性が関与しているが、この時、神経細胞に抗CREB抗体やデコイとなるCRE配列を注入すると[[長期促通]]が阻害される<ref><pubmed>2141668</pubmed></ref><ref><pubmed>9428516</pubmed></ref>。[[ショウジョウバエ]]においては、[[ドミナントネガティブ型]]CREBを過剰発現させることによってCREBの機能阻害を引き起こすと、匂いと電気ショックの[[連合学習]]後に短期記憶は獲得できるものの、長期記憶は障害される<ref><pubmed>7923376</pubmed></ref>。同様に、CREB欠損マウスにおける[[恐怖文脈条件づけ|文脈依存的な恐怖条件づけ課題]]では短期記憶は形成されるが長期記憶に障害があることが報告されている<ref><pubmed>7923378</pubmed></ref>。[[ラット]]を用いた[[空間学習]]課題の実験では、CREBのアンチセンスオリゴを[[海馬]]に局所注入してCREBの発現を抑制すると、短期記憶は正常に形成されるが、長期記憶には障害が生じる<ref><pubmed>9122258</pubmed></ref>。