「アダプタータンパク質複合体」の版間の差分

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[http://researchmap.jp/read0164591 松田信爾]

''~~電気通信大学大学院　情報理工学研究科　基盤理工学専攻~~''

''電気通信大学大学院　情報理工学研究科　先進理工学専攻''

DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2018年6月12日　原稿完成日：2018年11月17日~~

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2018年6月12日　原稿完成日：201X年X月XX日

担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）

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英略語：AP complex

{{box|text=　アダプタータンパク質複合体は４種類のポリペプチド鎖からなるヘテロ４量体で、２種類のlarge subunit, １種類のmedium subunit, １種類のsmall ~~subunitから構成されている。このタンパク質複合体はファミリーを形成し、AP~~-1からAP-5の５つのメンバーが報告されている。AP-1からAP-5はいずれも、それぞれが積み荷となる膜貫通タンパク質を細胞内の特定の膜領域へと輸送する機能を持っている。積荷タンパク質の認識はmedium subunitが積荷タンパク質の細胞内領域に存在するシグナル配列に結合することにより行われるのが一般的である。アダプタータンパク質複合体のメンバーは全て共通の高次構造をとっていると考えられている。2つのlarge subunitのC末領域は”Ear domain”を形成し、”Head domain”はlarge subunitのN末領域とmedium subunitとsmall subunitからなっている。}}

{{box|text=　アダプタータンパク質複合体は４種類のポリペプチド鎖からなるヘテロ４量体で、２種類のlarge subunit, １種類のmedium subunit, １種類のsmall subunitから構成されている。このタンパク質複合体ファミリーにはAP-1からAP-5の５つのメンバー―が含まれており、それぞれが積み荷となる膜貫通タンパク質を細胞内の特定の膜領域へと輸送する機能を持っている<ref name=Guardia2018><pubmed>29558740</pubmed></ref><ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。積荷タンパク質の認識はmedium subunitが積荷タンパク質の細胞内領域に存在するシグナル配列に結合することにより行われるのが一般的である。アダプタータンパク質複合体のメンバーは全て図１に示すような共通の高次構造をとっていると考えられている。2つのlarge subunitのC末領域は”Ear domain”を形成し、”Head domain”はlarge subunitのN末領域とmedium subunitとsmall subunitからなっている。}}

== ~~アダプタータンパク質複合体とは~~==

== AP-1 ==

~~[[ファイル:Matsuda Fig 1.png|300px|サムネイル|右|'''図1　アダプタータンパク質複合体の構造''']]~~

[[ファイル:AdaptorsOverviewc.jpg|300px|サムネイル|'''図1　各アダプタータンパク質複合体の細胞内機能''' <ref name=Hirst2011><pubmed>22022230</pubmed></ref>より引用。]]

[[ファイル:AdaptorsOverviewc.jpg|300px|サムネイル|'''~~図2　各アダプタータンパク質複合体の細胞内機能~~''' <ref name=Hirst2011><pubmed>22022230</pubmed></ref>より引用。]]

[[ファイル:Matsuda Fig 1.png|300px|サムネイル|右|'''図2　アダプタータンパク質複合体の構造''']]

　[[wj:~~真核細胞~~|~~真核細胞]]は細胞をつつむ[[細胞膜]]と共に、様々な[[wj:細胞内膜系~~|~~細胞内膜系~~]]を有しており、それぞれの膜が特有の機能を果たしている。これらの膜機能は、細胞膜と細胞内膜系、あるいは細胞内膜系間での厳密に制御されたタンパク質輸送に大きく依存していることから、その輸送機構が盛んに研究されてきている。

　~~これまでに膜タンパク質の輸送に中心的な役割を果たす分子として、~~[[~~アダプタータンパク質複合体#AP-1|AP-1~~]]から[[~~アダプタータンパク質複合体#AP-5~~|~~AP-5~~]]の５種類アダプタータンパク質複合体が報告されている（'''表'''）。これら５種類のアダプタータンパク質は、全て、２種類のlarge subunit, １種類のmedium subunit, １種類のsmall subunitからなるヘテロ４量体構造をとっており、'''図1'''に示すような共通の高次構造を持つと考えられている。2つのlarge subunitのC末領域は”Ear domain”を形成し、”Head domain”はlarge subunitのN末領域とmedium subunitとsmall subunitからなっている。

=== 機能 ===

AP-1は[[エンドソーム]]と[[トランスゴルジネットワーク]]との間で[[膜タンパク質]]の[[膜輸送|輸送]]を行うアダプタータンパク質複合体である<ref name=Robinson2004><pubmed>15066634</pubmed></ref> 。

5種類のアダプタータンパク質はいずれも、それぞれが積み荷となる膜貫通タンパク質を細胞内の特定の膜領域から別の膜領域へと輸送する機能を持っている<ref name=~~Guardia2018~~><pubmed>~~29558740~~</pubmed></ref><ref name=~~Robinson2001~~><pubmed>~~11454451~~</pubmed></ref>~~（'''図2'''）。~~

[[神経細胞]]や[[wj:上皮細胞|上皮細胞]]といった極性をもつ細胞においては、ある種の膜タンパク質を[[樹状突起]]や[[側基底膜]]へと輸送することも知られている<ref name=Dwyer2001><pubmed>11502258</pubmed></ref><ref name=Folsch1999><pubmed>10535737</pubmed></ref><ref name=Folsch2001><pubmed>11157985</pubmed></ref><ref name=Jain2015><pubmed>25378584</pubmed></ref> 。

　~~アダプタータンパク質が司る膜輸送には~~[[クラスリン]]~~依存性のものと非依存性のものがあり、AP~~-~~1および~~[[~~アダプタータンパク質複合体#AP-2|AP-2~~]]~~は主にβサブユニットを介してクラスリンに結合し、膜タンパク質のクラスリン依存的な輸送を司る。これに対して、~~[[~~アダプタータンパク質複合体#AP-3|AP-3~~]], [[~~アダプタータンパク質複合体#AP~~-~~4|AP~~-4]]~~, AP~~-~~5はクラスリン非依存的に膜タンパク質の輸送を行うと考えられている。~~

AP-1は[[クラスリン]]を[[細胞内膜]]上に集積させると共に[[積荷タンパク質]]を認識することで積荷タンパク質を含んだクラスリン被覆小胞を形成し、積荷タンパク質を輸送する。AP-1の細胞内膜への集積は[[低分子量Gタンパク質]]である[[ARF]]に依存している。ARFによって[[ホスファチジルイノシトール４リン酸]]が細胞内膜上に合成されることによりAP-1がリクルートされると考えられている<ref name=Robinson1992><pubmed>1555237</pubmed></ref><ref name=Wang2003><pubmed>12914695</pubmed></ref> 。また、AP-1がホスファチジルイノシトール４リン酸と結合することも報告されている<ref name=Wang2003><pubmed>12914695</pubmed></ref> 。

こうして細胞内膜上にリクルートされたAP-1は積荷タンパク質のYXXΦ配列や[DE]XXXL[LI]配列、あるいはこれら以外の非典型的な配列を認識して結合する<ref name=Bonifacino2003><pubmed>12651740</pubmed></ref><ref name=Ohno1995><pubmed>7569928</pubmed></ref> 。同時にAP-1はクラスリンに対する結合能も有することから細胞内膜系に存在する積荷タンパク質をクラスリン被覆小胞へと運びこむことができる<ref name=Keen1987><pubmed>2890644</pubmed></ref> 。

=== サブユニット構造 ===

AP-1は２つのlarge subunit (β1とγ)、１つのmedium subunit (μ1)、１つのsmall subunit (σ1)からなる<ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。

　いずれのアダプタータンパク質の場合も、積荷タンパク質の認識はmedium subunitが積荷タンパク質の細胞内領域に存在するシグナル配列に結合することにより行われるのが一般的である。

主なクラスリン結合部位はβ1サブユニットに存在する<ref name=Gallusser1993><pubmed>8262066</pubmed></ref> が、γサブユニットもクラスリン結合に関与していることが報告されている<ref name=Doray2001><pubmed>11451993</pubmed></ref> 。積荷タンパク質との結合は主にμサブユニットによって行われている。γサブユニットにはγ１とγ2の２つのisoformが、μ1サブユニットにはμ1Aとμ1Bの２つ、σ1サブユニットにはσ1A～σ1Cの３つのisoformが存在する<ref name=Folsch1999><pubmed>10535737</pubmed></ref><ref name=Setta-Kaffetzi2014><pubmed>24791904</pubmed></ref><ref name=Takatsu1998><pubmed>9733768</pubmed></ref> 。

{| class="wikitable" style="text-align: center;

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| ζ || β5 || μ5 || σ5

|}

~~== AP-1 ==~~

~~=== 機能 ===~~

AP-1は[[エンドソーム]]と[[トランスゴルジネットワーク]]との間で[[膜タンパク質]]の[[膜輸送|輸送]]を行うアダプタータンパク質複合体である<ref name=Robinson2004><pubmed>15066634</pubmed></ref> 。

[[神経細胞]]や[[wj:上皮細胞|上皮細胞]]といった極性をもつ細胞においては、ある種の膜タンパク質を[[樹状突起]]や[[側基底膜]]へと輸送することも知られている<ref name=Dwyer2001><pubmed>11502258</pubmed></ref><ref name=Folsch1999><pubmed>10535737</pubmed></ref><ref name=Folsch2001><pubmed>11157985</pubmed></ref><ref name=Jain2015><pubmed>25378584</pubmed></ref> 。

AP-1は[[クラスリン]]を[[細胞内膜]]上に集積させると共に[[積荷タンパク質]]を認識することで積荷タンパク質を含んだクラスリン被覆小胞を形成し、積荷タンパク質を輸送する。AP-1の細胞内膜への集積は[[低分子量Gタンパク質]]である[[ARF]]に依存している。ARFによって[[ホスファチジルイノシトール４リン酸]]が細胞内膜上に合成されることによりAP-1がリクルートされると考えられている<ref name=Robinson1992><pubmed>1555237</pubmed></ref><ref name=Wang2003><pubmed>12914695</pubmed></ref> 。また、AP-1がホスファチジルイノシトール４リン酸と結合することも報告されている<ref name=Wang2003><pubmed>12914695</pubmed></ref> 。

こうして細胞内膜上にリクルートされたAP-1は積荷タンパク質のYXXΦ配列や[DE]XXXL[LI]配列、あるいはこれら以外の非典型的な配列を認識して結合する<ref name=Bonifacino2003><pubmed>12651740</pubmed></ref><ref name=Ohno1995><pubmed>7569928</pubmed></ref> 。同時にAP-1はクラスリンに対する結合能も有することから細胞内膜系に存在する積荷タンパク質をクラスリン被覆小胞へと運びこむことができる<ref name=Keen1987><pubmed>2890644</pubmed></ref> 。

~~=== サブユニット構造 ===~~

~~AP-1は２つのlarge subunit (β1とγ)、１つのmedium subunit (μ1)、１つのsmall subunit (σ1)からなる<ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。~~

主なクラスリン結合部位はβ1サブユニットに存在する<ref name=Gallusser1993><pubmed>8262066</pubmed></ref> が、γサブユニットもクラスリン結合に関与していることが報告されている<ref name=Doray2001><pubmed>11451993</pubmed></ref> 。積荷タンパク質との結合は主にμサブユニットによって行われている。γサブユニットにはγ１とγ2の２つのisoformが、μ1サブユニットにはμ1Aとμ1Bの２つ、σ1サブユニットにはσ1A～σ1Cの３つのisoformが存在する<ref name=Folsch1999><pubmed>10535737</pubmed></ref><ref name=Setta-Kaffetzi2014><pubmed>24791904</pubmed></ref><ref name=Takatsu1998><pubmed>9733768</pubmed></ref> 。

~~=== 発現パターンおよび欠損マウス ===~~

μ1Aはユビキタスに発現しているが、μ1Bの発現は[[wj:上皮細胞|上皮細胞]]特異的であることが報告されている<ref name=Ohno1999><pubmed>10338135</pubmed></ref> 。つまり、μ1Aを含むAP-1(AP-1A)はユビキタスに発現しており、μ1Bを含むAP-1(AP-1B)は上皮細胞特異的に発現している。

[[ゼブラフィッシュ]]では、μ1Bは[[wj:受精|受精]]直後の２細胞期には多く発現するものの、その後一時的に大きく減少し、受精後24時間から再び発現し始めることも報告されている<ref name=Zizioli2010><pubmed>20652956</pubmed></ref> 。またσ1サブユニットはどれもユビキタスに発現しているが、σ1Aとσ1Bの発現は脳で最も強いことが知られている<ref name=Glyvuk2010><pubmed>20203623</pubmed></ref> 。

σ1Bの欠損マウスでは[[運動失調]]並びに[[空間記憶]]の異常が生じることも報告されている。μ1Aおよびγ１の欠損マウスは胎生致死である<ref name=Meyer2000><pubmed>10811610</pubmed></ref><ref name=Zizioli1999><pubmed>10026148</pubmed></ref> 。μ1Bの欠損マウスでは一部の[[側基底膜]]に存在する[[サイトカイン受容体]]が頂端膜へと輸送されることで、上皮細胞の[[wj:抗菌性タンパク質|抗菌性タンパク質]]の発現の減少や[[wj:IgA|IgA]]の分泌異常が引き起こされ、[[wj:腸管免疫|腸管免疫]]が異常をきたし、慢性[[wj:大腸炎|大腸炎]]をしめす。<ref name=Takahashi2011><pubmed>21669204</pubmed></ref>

=== 疾患との関連 ===

==== MEDNIK症候群 ====

σ1Aの欠損により[[MEDNIK症候群|MEDNIK (mental retardation, enteropathy, deafness, neuropathy, ichthyosis, and keratodermia) 症候群]]が引き起こされることが報告されている<ref name=Montpetit2008><pubmed>19057675</pubmed></ref> 。健常者由来の繊維芽細胞では、銅イオンポンプATP7Aは基底状態ではゴルジ体に、高濃度の銅イオン存在下では細胞膜に輸送されるのに対し、患者由来の繊維芽細胞では基底状態でも細胞膜に多くATP7Aが検出されることが報告されている　<ref name=Martinelli2013><pubmed>23423674</pubmed></ref> 。その為、この疾患は銅ポンプであるATP7AおよびそのホモログであるATP7Bの細胞内輸送の異常のために引き起こされると考えられている。

σ1Aの欠損により[[MEDNIK症候群|MEDNIK (mental retardation, enteropathy, deafness, neuropathy, ichthyosis, and keratodermia) 症候群]]が引き起こされることが報告されている<ref name=Montpetit2008><pubmed>19057675</pubmed></ref> 。この疾患は[[銅ポンプ]]である[[ATP7A]]と[[ATP7B]]の細胞内輸送の異常のために引き起こされると考えられている。

====Pettigrew症候群 ====

σ1Bの欠損により[[X連鎖精神遅滞]]である[[Pettigrew症候群]]<ref name=Tarpey2006><pubmed>17186471</pubmed></ref> に関連しているといわれている。

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== AP-2 ==

=== 機能 ===

AP-~~2はクラスリン依存性エンドサイトーシスを司り、細胞膜からエンドソームへの膜タンパク質の輸送を行うアダプタータンパク質である~~<ref name=Robinson2004><pubmed>15066634</pubmed></ref> 。

AP-2はクラスリン依存性エンドサイトーシスを司るアダプタータンパク質である<ref name=Robinson2004><pubmed>15066634</pubmed></ref> 。

　AP-2はAP-1と同様にクラスリン結合部位を有しており、クラスリンを細胞膜上に集積させる。同時に、積荷タンパク質を認識することによって、AP-2は積荷タンパク質をクラスリン被覆小胞によってエンドサイトーシスさせる。

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[[シナプス前部]]における[[シナプス小胞]]のエンドサイトーシスにもAP-2は重要な役割を果たしている。シナプス小胞がシナプス前部の細胞膜と融合するエキソサイトーシスにより神経伝達物質は放出されるが、その後シナプス小胞上に存在するタンパク質はクラスリン依存性エンドサイトーシスによって再び細胞膜から回収される<ref name=Jockusch2005><pubmed>15953416</pubmed></ref><ref name=Jung2007><pubmed>18166656</pubmed></ref> 。

=== サブユニット構造 ===

== サブユニット構造 ==

AP-2も２つのlarge subunit (β2とα)、１つのmedium subunit (μ2)、１つのsmall subunit (σ2)からなる<ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。

YXXΦ配列とμ2サブユニットとの結合の構造的基盤が明らかにされており<ref name=Owen1998><pubmed>9812899</pubmed></ref> 、それによるとμ2サブユニットの2つの疎水性ポケットの一方にチロシンが、もう一方にΦが結合することが示されている。YXXΦ配列はAP-1の輸送シグナル配列と同じであるが、XやΦの位置に存在するアミノ酸によってどちらのアダプタータンパク質に結合しやすいかが決まると考えられている<ref name=Ohno1998><pubmed>9748267</pubmed></ref> 。

~~=== 発現パターンと欠損マウス ===~~

~~AP-2はユビキタスに発現しており、μ2サブユニットの欠損マウスは胎生致死であることが報告されている<ref name=Mitsunari2005><pubmed>16227583</pubmed></ref> 。~~

== AP-3 ==

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88行目:

=== サブユニット構造 ===

AP-3も２つのlarge subunit (β3とδ)、１つのmedium subunit (μ3)、１つのsmall subunit (σ3)からなっている<ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。βサブユニットとμサブユニットにはそれぞれ脳特異的なβ3Bとμ3Bサブユニットが存在する<ref name=Guardia2018><pubmed>29558740</pubmed></ref> 。

~~=== 発現パターンと欠損マウス ===~~

β3Bとμ3Bを含むAP-3（AP-3B）は脳特異的に発現するが、これらを含まないAP-3Aはユビキタスに存在する。ユビキタスに発現するδサブユニットが欠損した変異マウス（[[mochaマウス|mocha]]）は、眼や皮膚の色素が薄まり、[[wj:血小板|血小板]]や[[wj:リソソーム|リソソーム]]、[[wj:内耳|内耳]]の異常と共に神経系の異常も見られ、後述の10型[[アダプタータンパク質#Hermansky-Pudlak症候群|Hermansky-Pudlak症候群]]のモデルマウスと考えられている　<ref name=Kantheti1998><pubmed>9697856</pubmed></ref> 。脳特異的なβ3Bのノックアウトマウスでは、[[シナプス]]の形態や[[GABA]]の放出に異常が見られ、[[てんかん]]発作を起こすことが知られている　<ref name=Nakatsu2004><pubmed>15492041</pubmed></ref> 。

=== 疾患との関連 ===

==== 10型Hermansky-Pudlak症候群 ====

δサブユニットの欠損により10型[[Hermansky-Pudlak症候群]]が引き起こされることが報告されている<ref name=Ammann2016><pubmed>26744459</pubmed></ref> ~~。この疾患では上述のmochaマウスと類似した様々な症状が現れるが、神経症状としては、重篤な~~[[神経発達遅延]]、[[小頭症]]、[[てんかん]]、[[聴覚]]異常、[[終脳]]~~萎縮がみられる。。~~

δサブユニットの欠損により10型[[Hermansky-Pudlak症候群]]が引き起こされることが報告されている<ref name=Ammann2016><pubmed>26744459</pubmed></ref> 。この疾患は重篤な[[神経発達遅延]]、[[小頭症]]、[[てんかん]]、[[聴覚]]異常、[[終脳]]萎縮といった症状を示す。

==== 2型Hermansky-Pudlak症候群 ====

133行目:

109行目:

=== サブユニット構造 ===

AP-4も２つのlarge subunit (β4とε)、１つのmedium subunit (μ4)、１つのsmall subunit (σ4)からなっている。βサブユニットとεサブユニットにはクラスリン結合モチーフが含まれておらず、また電子顕微鏡による解析からAP-4がクラスリンに覆われていない小胞上に存在することが示されており、これらのことからクラスリン非依存性の小胞輸送に関与すると考えられている<ref name=Guardia2018><pubmed>29558740</pubmed></ref><ref name=Hirst1999><pubmed>10436028</pubmed></ref> 。

~~=== 発現パターンと欠損マウス ===~~

AP-4はユビキタスにみられるアダプタータンパク質であり<ref name=Dell'Angelica1999-2><pubmed>10066790</pubmed></ref> 、β４のノックアウトマウスには軽度の運動失調が見られることが報告されている<ref name=Matsuda2008></ref>。

=== 疾患との関連 ===

149行目:

122行目:

=== サブユニット構造 ===

AP-5も２つのlarge subunit (β5とζ)、１つのmedium subunit (μ5)、１つのsmall subunit (σ5)からなっている<ref name=Hirst2011><pubmed>22022230</pubmed></ref> 。AP-5はクラスリンには結合せず、その代わりに[[spatacsin]] ([[SPG11]])と[[spastizin]] ([[SPG15]])に結合することが知られている<ref name=Hirst2013b><pubmed>23825025</pubmed></ref> 。

~~=== 発現パターンと欠損マウス ===~~

　~~AP-5は最も新しく発見されたアダプタータンパク質であり、詳しいサブユニットの発現部位および欠損マウスの表現型については報告されていない。~~

=== 疾患との関連 ===

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 <div align="right">
 <font size="+1">[http://researchmap.jp/read0164591 松田 信爾]</font><br>
-''電気通信大学大学院　情報理工学研究科　基盤理工学専攻''<br>
+''電気通信大学大学院　情報理工学研究科　先進理工学専攻''<br>
-DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2018年6月12日　原稿完成日：2018年11月17日<br>
+DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2018年6月12日　原稿完成日：201X年X月XX日<br>
 担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br>
 </div>
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 英略語：AP complex
-{{box|text=　アダプタータンパク質複合体は４種類のポリペプチド鎖からなるヘテロ４量体で、２種類のlarge subunit, １種類のmedium subunit, １種類のsmall subunitから構成されている。このタンパク質複合体はファミリーを形成し、AP-1からAP-5の５つのメンバーが報告されている。AP-1からAP-5はいずれも、それぞれが積み荷となる膜貫通タンパク質を細胞内の特定の膜領域へと輸送する機能を持っている 。積荷タンパク質の認識はmedium subunitが積荷タンパク質の細胞内領域に存在するシグナル配列に結合することにより行われるのが一般的である。アダプタータンパク質複合体のメンバーは全て共通の高次構造をとっていると考えられている。2つのlarge subunitのC末領域は”Ear domain”を形成し、”Head domain”はlarge subunitのN末領域とmedium subunitとsmall subunitからなっている。}}
+{{box|text=　アダプタータンパク質複合体は４種類のポリペプチド鎖からなるヘテロ４量体で、２種類のlarge subunit, １種類のmedium subunit, １種類のsmall subunitから構成されている。このタンパク質複合体ファミリーにはAP-1からAP-5の５つのメンバー―が含まれており、それぞれが積み荷となる膜貫通タンパク質を細胞内の特定の膜領域へと輸送する機能を持っている<ref name=Guardia2018><pubmed>29558740</pubmed></ref><ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。積荷タンパク質の認識はmedium subunitが積荷タンパク質の細胞内領域に存在するシグナル配列に結合することにより行われるのが一般的である。アダプタータンパク質複合体のメンバーは全て図１に示すような共通の高次構造をとっていると考えられている。2つのlarge subunitのC末領域は”Ear domain”を形成し、”Head domain”はlarge subunitのN末領域とmedium subunitとsmall subunitからなっている。}}
-== アダプタータンパク質複合体とは==
+== AP-1 ==
-[[ファイル:Matsuda Fig 1.png|300px|サムネイル|右|'''図1　アダプタータンパク質複合体の構造''']]
+[[ファイル:AdaptorsOverviewc.jpg|300px|サムネイル|'''図1　各アダプタータンパク質複合体の細胞内機能'''<br><ref name=Hirst2011><pubmed>22022230</pubmed></ref>より引用。]]
-[[ファイル:AdaptorsOverviewc.jpg|300px|サムネイル|'''図2　各アダプタータンパク質複合体の細胞内機能'''<br><ref name=Hirst2011><pubmed>22022230</pubmed></ref>より引用。]]
+[[ファイル:Matsuda Fig 1.png|300px|サムネイル|右|'''図2　アダプタータンパク質複合体の構造''']]
-　[[wj:真核細胞|真核細胞]]は細胞をつつむ[[細胞膜]]と共に、様々な[[wj:細胞内膜系|細胞内膜系]]を有しており、それぞれの膜が特有の機能を果たしている。これらの膜機能は、細胞膜と細胞内膜系、あるいは細胞内膜系間での厳密に制御されたタンパク質輸送に大きく依存していることから、その輸送機構が盛んに研究されてきている。
-　これまでに膜タンパク質の輸送に中心的な役割を果たす分子として、[[アダプタータンパク質複合体#AP-1|AP-1]]から[[アダプタータンパク質複合体#AP-5|AP-5]]の５種類アダプタータンパク質複合体が報告されている（'''表'''）。これら５種類のアダプタータンパク質は、全て、２種類のlarge subunit, １種類のmedium subunit, １種類のsmall subunitからなるヘテロ４量体構造をとっており、'''図1'''に示すような共通の高次構造を持つと考えられている。2つのlarge subunitのC末領域は”Ear domain”を形成し、”Head domain”はlarge subunitのN末領域とmedium subunitとsmall subunitからなっている。
+=== 機能 ===
+　AP-1は[[エンドソーム]]と[[トランスゴルジネットワーク]]との間で[[膜タンパク質]]の[[膜輸送|輸送]]を行うアダプタータンパク質複合体である<ref name=Robinson2004><pubmed>15066634</pubmed></ref> 。
-種類のアダプタータンパク質はいずれも、それぞれが積み荷となる膜貫通タンパク質を細胞内の特定の膜領域から別の膜領域へと輸送する機能を持っている<ref name=Guardia2018><pubmed>29558740</pubmed></ref><ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref>（'''図2'''）。
+　[[神経細胞]]や[[wj:上皮細胞|上皮細胞]]といった極性をもつ細胞においては、ある種の膜タンパク質を[[樹状突起]]や[[側基底膜]]へと輸送することも知られている<ref name=Dwyer2001><pubmed>11502258</pubmed></ref><ref name=Folsch1999><pubmed>10535737</pubmed></ref><ref name=Folsch2001><pubmed>11157985</pubmed></ref><ref name=Jain2015><pubmed>25378584</pubmed></ref> 。
-　アダプタータンパク質が司る膜輸送には[[クラスリン]]依存性のものと非依存性のものがあり、AP-1および[[アダプタータンパク質複合体#AP-2|AP-2]]は主にβサブユニットを介してクラスリンに結合し、膜タンパク質のクラスリン依存的な輸送を司る。これに対して、[[アダプタータンパク質複合体#AP-3|AP-3]], [[アダプタータンパク質複合体#AP-4|AP-4]], AP-5はクラスリン非依存的に膜タンパク質の輸送を行うと考えられている。
+　AP-1は[[クラスリン]]を[[細胞内膜]]上に集積させると共に[[積荷タンパク質]]を認識することで積荷タンパク質を含んだクラスリン被覆小胞を形成し、積荷タンパク質を輸送する。AP-1の細胞内膜への集積は[[低分子量Gタンパク質]]である[[ARF]]に依存している。ARFによって[[ホスファチジルイノシトール４リン酸]]が細胞内膜上に合成されることによりAP-1がリクルートされると考えられている<ref name=Robinson1992><pubmed>1555237</pubmed></ref><ref name=Wang2003><pubmed>12914695</pubmed></ref> 。また、AP-1がホスファチジルイノシトール４リン酸と結合することも報告されている<ref name=Wang2003><pubmed>12914695</pubmed></ref> 。
+　こうして細胞内膜上にリクルートされたAP-1は積荷タンパク質のYXX&Phi;配列や[DE]XXXL[LI]配列、あるいはこれら以外の非典型的な配列を認識して結合する<ref name=Bonifacino2003><pubmed>12651740</pubmed></ref><ref name=Ohno1995><pubmed>7569928</pubmed></ref> 。同時にAP-1はクラスリンに対する結合能も有することから細胞内膜系に存在する積荷タンパク質をクラスリン被覆小胞へと運びこむことができる<ref name=Keen1987><pubmed>2890644</pubmed></ref> 。
+=== サブユニット構造 ===
+　AP-1は２つのlarge subunit (&beta;1と&gamma;)、１つのmedium subunit (&mu;1)、１つのsmall subunit (&sigma;1)からなる<ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。
-　いずれのアダプタータンパク質の場合も、積荷タンパク質の認識はmedium subunitが積荷タンパク質の細胞内領域に存在するシグナル配列に結合することにより行われるのが一般的である。
+　主なクラスリン結合部位は&beta;1サブユニットに存在する<ref name=Gallusser1993><pubmed>8262066</pubmed></ref> が、&gamma;サブユニットもクラスリン結合に関与していることが報告されている<ref name=Doray2001><pubmed>11451993</pubmed></ref> 。積荷タンパク質との結合は主に&mu;サブユニットによって行われている。&gamma;サブユニットには&gamma;１と&gamma;2の２つのisoformが、&mu;1サブユニットには&mu;1Aと&mu;1Bの２つ、&sigma;1サブユニットには&sigma;1A～&sigma;1Cの３つのisoformが存在する<ref name=Folsch1999><pubmed>10535737</pubmed></ref><ref name=Setta-Kaffetzi2014><pubmed>24791904</pubmed></ref><ref name=Takatsu1998><pubmed>9733768</pubmed></ref> 。
 {| class="wikitable" style="text-align: center;
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 | ζ || β5 || μ5 || σ5
 |}
-== AP-1 ==
-=== 機能 ===
-　AP-1は[[エンドソーム]]と[[トランスゴルジネットワーク]]との間で[[膜タンパク質]]の[[膜輸送|輸送]]を行うアダプタータンパク質複合体である<ref name=Robinson2004><pubmed>15066634</pubmed></ref> 。
-　[[神経細胞]]や[[wj:上皮細胞|上皮細胞]]といった極性をもつ細胞においては、ある種の膜タンパク質を[[樹状突起]]や[[側基底膜]]へと輸送することも知られている<ref name=Dwyer2001><pubmed>11502258</pubmed></ref><ref name=Folsch1999><pubmed>10535737</pubmed></ref><ref name=Folsch2001><pubmed>11157985</pubmed></ref><ref name=Jain2015><pubmed>25378584</pubmed></ref> 。
-　AP-1は[[クラスリン]]を[[細胞内膜]]上に集積させると共に[[積荷タンパク質]]を認識することで積荷タンパク質を含んだクラスリン被覆小胞を形成し、積荷タンパク質を輸送する。AP-1の細胞内膜への集積は[[低分子量Gタンパク質]]である[[ARF]]に依存している。ARFによって[[ホスファチジルイノシトール４リン酸]]が細胞内膜上に合成されることによりAP-1がリクルートされると考えられている<ref name=Robinson1992><pubmed>1555237</pubmed></ref><ref name=Wang2003><pubmed>12914695</pubmed></ref> 。また、AP-1がホスファチジルイノシトール４リン酸と結合することも報告されている<ref name=Wang2003><pubmed>12914695</pubmed></ref> 。
-　こうして細胞内膜上にリクルートされたAP-1は積荷タンパク質のYXX&Phi;配列や[DE]XXXL[LI]配列、あるいはこれら以外の非典型的な配列を認識して結合する<ref name=Bonifacino2003><pubmed>12651740</pubmed></ref><ref name=Ohno1995><pubmed>7569928</pubmed></ref> 。同時にAP-1はクラスリンに対する結合能も有することから細胞内膜系に存在する積荷タンパク質をクラスリン被覆小胞へと運びこむことができる<ref name=Keen1987><pubmed>2890644</pubmed></ref> 。
-=== サブユニット構造 ===
-　AP-1は２つのlarge subunit (&beta;1と&gamma;)、１つのmedium subunit (&mu;1)、１つのsmall subunit (&sigma;1)からなる<ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。
-　主なクラスリン結合部位は&beta;1サブユニットに存在する<ref name=Gallusser1993><pubmed>8262066</pubmed></ref> が、&gamma;サブユニットもクラスリン結合に関与していることが報告されている<ref name=Doray2001><pubmed>11451993</pubmed></ref> 。積荷タンパク質との結合は主に&mu;サブユニットによって行われている。&gamma;サブユニットには&gamma;１と&gamma;2の２つのisoformが、&mu;1サブユニットには&mu;1Aと&mu;1Bの２つ、&sigma;1サブユニットには&sigma;1A～&sigma;1Cの３つのisoformが存在する<ref name=Folsch1999><pubmed>10535737</pubmed></ref><ref name=Setta-Kaffetzi2014><pubmed>24791904</pubmed></ref><ref name=Takatsu1998><pubmed>9733768</pubmed></ref> 。
-=== 発現パターンおよび欠損マウス ===
-　μ1Aはユビキタスに発現しているが、μ1Bの発現は[[wj:上皮細胞|上皮細胞]]特異的であることが報告されている<ref name=Ohno1999><pubmed>10338135</pubmed></ref> 。つまり、μ1Aを含むAP-1(AP-1A)はユビキタスに発現しており、μ1Bを含むAP-1(AP-1B)は上皮細胞特異的に発現している。
-　[[ゼブラフィッシュ]]では、μ1Bは[[wj:受精|受精]]直後の２細胞期には多く発現するものの、その後一時的に大きく減少し、受精後24時間から再び発現し始めることも報告されている<ref name=Zizioli2010><pubmed>20652956</pubmed></ref> 。またσ1サブユニットはどれもユビキタスに発現しているが、σ1Aとσ1Bの発現は脳で最も強いことが知られている<ref name=Glyvuk2010><pubmed>20203623</pubmed></ref> 。
-　σ1Bの欠損マウスでは[[運動失調]]並びに[[空間記憶]]の異常が生じることも報告されている。μ1Aおよびγ１の欠損マウスは胎生致死である<ref name=Meyer2000><pubmed>10811610</pubmed></ref><ref name=Zizioli1999><pubmed>10026148</pubmed></ref> 。μ1Bの欠損マウスでは一部の[[側基底膜]]に存在する[[サイトカイン受容体]]が頂端膜へと輸送されることで、上皮細胞の[[wj:抗菌性タンパク質|抗菌性タンパク質]]の発現の減少や[[wj:IgA|IgA]]の分泌異常が引き起こされ、[[wj:腸管免疫|腸管免疫]]が異常をきたし、慢性[[wj:大腸炎|大腸炎]]をしめす。<ref name=Takahashi2011><pubmed>21669204</pubmed></ref>
 === 疾患との関連 ===
 ==== MEDNIK症候群 ====
-　&sigma;1Aの欠損により[[MEDNIK症候群|MEDNIK (mental retardation, enteropathy, deafness, neuropathy, ichthyosis, and keratodermia) 症候群]]が引き起こされることが報告されている<ref name=Montpetit2008><pubmed>19057675</pubmed></ref> 。健常者由来の繊維芽細胞では、銅イオンポンプATP7Aは基底状態ではゴルジ体に、高濃度の銅イオン存在下では細胞膜に輸送されるのに対し、患者由来の繊維芽細胞では基底状態でも細胞膜に多くATP7Aが検出されることが報告されている　<ref name=Martinelli2013><pubmed>23423674</pubmed></ref> 。その為、この疾患は銅ポンプであるATP7AおよびそのホモログであるATP7Bの細胞内輸送の異常のために引き起こされると考えられている。
+　&sigma;1Aの欠損により[[MEDNIK症候群|MEDNIK (mental retardation, enteropathy, deafness, neuropathy, ichthyosis, and keratodermia) 症候群]]が引き起こされることが報告されている<ref name=Montpetit2008><pubmed>19057675</pubmed></ref> 。この疾患は[[銅ポンプ]]である[[ATP7A]]と[[ATP7B]]の細胞内輸送の異常のために引き起こされると考えられている。
 ====Pettigrew症候群 ====
 　&sigma;1Bの欠損により[[X連鎖精神遅滞]]である[[Pettigrew症候群]]<ref name=Tarpey2006><pubmed>17186471</pubmed></ref> に関連しているといわれている。
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 == AP-2 ==
 === 機能 ===
-　AP-2はクラスリン依存性エンドサイトーシスを司り、細胞膜からエンドソームへの膜タンパク質の輸送を行うアダプタータンパク質である<ref name=Robinson2004><pubmed>15066634</pubmed></ref> 。
+　AP-2はクラスリン依存性エンドサイトーシスを司るアダプタータンパク質である<ref name=Robinson2004><pubmed>15066634</pubmed></ref> 。
 　AP-2はAP-1と同様にクラスリン結合部位を有しており、クラスリンを細胞膜上に集積させる。同時に、積荷タンパク質を認識することによって、AP-2は積荷タンパク質をクラスリン被覆小胞によってエンドサイトーシスさせる。
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 　[[シナプス前部]]における[[シナプス小胞]]のエンドサイトーシスにもAP-2は重要な役割を果たしている。シナプス小胞がシナプス前部の細胞膜と融合するエキソサイトーシスにより神経伝達物質は放出されるが、その後シナプス小胞上に存在するタンパク質はクラスリン依存性エンドサイトーシスによって再び細胞膜から回収される<ref name=Jockusch2005><pubmed>15953416</pubmed></ref><ref name=Jung2007><pubmed>18166656</pubmed></ref> 。
-=== サブユニット構造 ===
+== サブユニット構造 ==
 　AP-2も２つのlarge subunit (&beta;2と&alpha;)、１つのmedium subunit (&mu;2)、１つのsmall subunit (&sigma;2)からなる<ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。
 　YXX&Phi;配列と&mu;2サブユニットとの結合の構造的基盤が明らかにされており<ref name=Owen1998><pubmed>9812899</pubmed></ref> 、それによると&mu;2サブユニットの2つの疎水性ポケットの一方にチロシンが、もう一方に&Phi;が結合することが示されている。YXX&Phi;配列はAP-1の輸送シグナル配列と同じであるが、Xや&Phi;の位置に存在するアミノ酸によってどちらのアダプタータンパク質に結合しやすいかが決まると考えられている<ref name=Ohno1998><pubmed>9748267</pubmed></ref> 。
-=== 発現パターンと欠損マウス ===
-　AP-2はユビキタスに発現しており、μ2サブユニットの欠損マウスは胎生致死であることが報告されている<ref name=Mitsunari2005><pubmed>16227583</pubmed></ref> 。
 == AP-3 ==
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 === サブユニット構造 ===
 　AP-3も２つのlarge subunit (&beta;3と&delta;)、１つのmedium subunit (&mu;3)、１つのsmall subunit (&sigma;3)からなっている<ref name=Robinson2001><pubmed>11454451</pubmed></ref> 。&beta;サブユニットと&mu;サブユニットにはそれぞれ脳特異的な&beta;3Bと&mu;3Bサブユニットが存在する<ref name=Guardia2018><pubmed>29558740</pubmed></ref> 。
-=== 発現パターンと欠損マウス ===
-　β3Bとμ3Bを含むAP-3（AP-3B）は脳特異的に発現するが、これらを含まないAP-3Aはユビキタスに存在する。ユビキタスに発現するδサブユニットが欠損した変異マウス（[[mochaマウス|mocha]]）は、眼や皮膚の色素が薄まり、[[wj:血小板|血小板]]や[[wj:リソソーム|リソソーム]]、[[wj:内耳|内耳]]の異常と共に神経系の異常も見られ、後述の10型[[アダプタータンパク質#Hermansky-Pudlak症候群|Hermansky-Pudlak症候群]]のモデルマウスと考えられている　<ref name=Kantheti1998><pubmed>9697856</pubmed></ref> 。脳特異的なβ3Bのノックアウトマウスでは、[[シナプス]]の形態や[[GABA]]の放出に異常が見られ、[[てんかん]]発作を起こすことが知られている　<ref name=Nakatsu2004><pubmed>15492041</pubmed></ref> 。
 === 疾患との関連 ===
 ==== 10型Hermansky-Pudlak症候群 ====
-　&delta;サブユニットの欠損により10型[[Hermansky-Pudlak症候群]]が引き起こされることが報告されている<ref name=Ammann2016><pubmed>26744459</pubmed></ref> 。この疾患では上述のmochaマウスと類似した様々な症状が現れるが、神経症状としては、重篤な[[神経発達遅延]]、[[小頭症]]、[[てんかん]]、[[聴覚]]異常、[[終脳]]萎縮がみられる。。
+　&delta;サブユニットの欠損により10型[[Hermansky-Pudlak症候群]]が引き起こされることが報告されている<ref name=Ammann2016><pubmed>26744459</pubmed></ref> 。この疾患は重篤な[[神経発達遅延]]、[[小頭症]]、[[てんかん]]、[[聴覚]]異常、[[終脳]]萎縮といった症状を示す。
 ==== 2型Hermansky-Pudlak症候群 ====
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 === サブユニット構造 ===
 　AP-4も２つのlarge subunit (&beta;4と&epsilon;)、１つのmedium subunit (&mu;4)、１つのsmall subunit (&sigma;4)からなっている。&beta;サブユニットと&epsilon;サブユニットにはクラスリン結合モチーフが含まれておらず、また電子顕微鏡による解析からAP-4がクラスリンに覆われていない小胞上に存在することが示されており、これらのことからクラスリン非依存性の小胞輸送に関与すると考えられている<ref name=Guardia2018><pubmed>29558740</pubmed></ref><ref name=Hirst1999><pubmed>10436028</pubmed></ref> 。
-=== 発現パターンと欠損マウス ===
-　AP-4はユビキタスにみられるアダプタータンパク質であり<ref name=Dell'Angelica1999-2><pubmed>10066790</pubmed></ref> 、β４のノックアウトマウスには軽度の運動失調が見られることが報告されている<ref name=Matsuda2008></ref>。
 === 疾患との関連 ===
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 === サブユニット構造 ===
 　AP-5も２つのlarge subunit (&beta;5と&zeta;)、１つのmedium subunit (&mu;5)、１つのsmall subunit (&sigma;5)からなっている<ref name=Hirst2011><pubmed>22022230</pubmed></ref> 。AP-5はクラスリンには結合せず、その代わりに[[spatacsin]] ([[SPG11]])と[[spastizin]] ([[SPG15]])に結合することが知られている<ref name=Hirst2013b><pubmed>23825025</pubmed></ref> 。
-=== 発現パターンと欠損マウス ===
-　AP-5は最も新しく発見されたアダプタータンパク質であり、詳しいサブユニットの発現部位および欠損マウスの表現型については報告されていない。
 === 疾患との関連 ===