「アラキドン酸」の版間の差分

<font size="+1">聶 翔、[https://researchmap.jp/hirotakanagai/?lang=japanese 永井 裕崇]、[https://researchmap.jp/0711/ 北岡 志保]、[http://researchmap.jp/read0192882 古屋敷 智之]</font><br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2018年8月3日　原稿完成日：2018年10月25日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br>

{{box|text=　アラキドン酸は4つのcis二重結合を有する20個の炭素鎖からなる脂肪酸である。アラキドン酸は様々な食品から吸収される他、必須脂肪酸のリノール酸からも産生される。体内のアラキドン酸は主に脂質二重膜に含まれ、刺激に応じて遊離アラキドン酸に代謝される。遊離アラキドン酸はそれ自体でも生理作用を有するが、主にプロスタノイドやロイコトリエンなどの様々な生理活性脂質に変換され生理的・病理的機能に関与する。}}

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　アラキドン酸は、18個の炭素鎖からなり2つのcis二重結合を含むω-6多価不飽和脂肪酸の一種である[[リノール酸]]（18：2ω-6）からも産生される（'''図1'''）。リノール酸は[[必須脂肪酸]]であり、ナッツなどの種実類や植物油に豊富に含まれる<ref name=Abedi2014><pubmed>25473503</pubmed></ref> 。体内に取り込まれたリノール酸は、段階的な不飽和化および脂肪鎖伸長によって、アラキドン酸や[[ドコサテトラエン酸]]（22：4ω-6）などの脂肪酸に変換される。

　リン脂質の産生には二つの生化学的経路が関与する<ref name=Shindou2009><pubmed>18718904</pubmed></ref> （'''図2'''）。

　近年、脳、肝臓、肺では、LPSの全身性投与による遊離アラキドン酸の上昇はcPLA2α欠損マウスでも大きな影響を受けず、[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]（monoacylglycerol lipase; MGL）の遺伝子欠損マウスや阻害薬投与により消失することも示された<ref name=Nomura2011><pubmed>22021672</pubmed></ref> 。この結果は、これらの臓器では主にエンドカナビノイドの一種である2-AGがMGLにより代謝されて遊離アラキドン酸を生ずることを示唆する。

　2-AGはシナプス活動に伴う細胞内のCa²⁺濃度上昇によりシナプス後部で産生され、[[シナプス前部]]の[[カンナビノイド受容体]][[CB1]]に作用して、逆行性にシナプス伝達を抑制する<ref name=Kano2014><pubmed>25169670</pubmed></ref> 。2-AGは、主にsn-2位にアラキドン酸を含むホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）が[[ホスホリパーゼC]]（phospholipase C; PLC）によりジアシルグリセロールに代謝され、さらにDAGが[[ジアシルグリセロールリパーゼ]]（diacylglycerol lipase; DGL）により代謝されて生ずると考えられている<ref name=DiMarzo2015><pubmed>25524120</pubmed></ref><ref name=Wang2009><pubmed>19126434</pubmed></ref><ref name=Blankman2013><pubmed>23512546</pubmed></ref><ref name=Piomelli2014><pubmed>23954677</pubmed></ref>('''図3''') 。

　遊離アラキドン酸はもう一つのエンドカンナビノイドであるアナンダマイド（anandamide; arachidonoylethanolamide）からも産生される。アナンダマイドは、主にsn-2位にアラキドン酸を含む[[ホスファチジルエタノラミン]]が[[N-アシルトランスフェラーゼ]]により[[N-アラキドノイルホスファチジルエタノラミン]]（N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine）に代謝され、さらに[[ホスホリパーゼD]]（phospholipase D）により代謝されて生ずると考えられている。アナンダマイドは[[脂肪酸アミド加水分解酵素]]（fatty acid amide hydrolase; FAAH）によって代謝されて遊離アラキドン酸を生ずる<ref name=DiMarzo2015><pubmed>25524120</pubmed></ref><ref name=Wang2009><pubmed>19126434</pubmed></ref><ref name=Blankman2013><pubmed>23512546</pubmed></ref><ref name=Piomelli2014><pubmed>23954677</pubmed></ref> 。

　''エンドカンナビノイドの産生・作用については、[[エンドカナビノイド]]の項目参照。''

=== シクロオキシゲナーゼ経路 ===

　シクロオキシゲナーゼ(COX)経路では、遊離アラキドン酸はCOXにより[[プロスタグランジンG2|プロスタグランジン（prostaglandin; PG）G2]]、さらに[[プロスタグランジンH2|PGH2]]に変換される<ref name=Bosetti2007><pubmed>17403135</pubmed></ref><ref name=Samuelsson2012><pubmed>22318727</pubmed></ref><ref name=Vane1998><pubmed>9597150</pubmed></ref><ref name=Narumiya2007><pubmed>24367153</pubmed></ref><ref name=Funk2001><pubmed>11729303</pubmed></ref><ref name=Furuyashiki2011><pubmed>21116297</pubmed></ref> 。PGH2は[[PGD合成酵素]]、[[PGE合成酵素]]、[[PGF合成酵素]]、[[PGI合成酵素]]、[[トロンボキサンA合成酵素]]を介して[[プロスタグランジンD2|PGD2]]、[[プロスタグランジンE2|PGE2]]、[[プロスタグランジンF2α|PGF2α]]、[[プロスタグランジンI2|PGI2]]、[[トロンボキサンA2]]といった[[プロスタノイド]]に変換され、それぞれ[[DP受容体|DP]]、[[EP受容体|EP]]、[[FP受容体|FP]]、[[IP受容体|IP]]、[[TP受容体|TP]]と呼ばれる選択的なGタンパク質共役型受容体に結合して作用を発揮する。

　''プロスタノイドの生合成や作用については、[[プロスタグランジン]]の項目参照。''

　リポキシゲナーゼ (LOX)経路では、遊離アラキドン酸は基質特異性の異なるLOXにより複数の[[ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸]]（Hydroperoxyeicosatetraenoic acid; HpETE）に変換され、さらに酵素的・非酵素的な反応を介して[[ロイコトリエン]]（leukotriene）や[[ヒドロキシエイコサテトラエン酸]]（Hydroxyeicosatetraenoic acid; HETE）などの多様な生理活性脂質に変換される<ref name=Funk2001><pubmed>11729303</pubmed></ref><ref name=Back2014><pubmed>24588652</pubmed></ref><ref name=Ghosh2016><pubmed>27542570</pubmed></ref> 。

 

　LTA4・LTB4とLTC4・LTD4・LTE4は、[[システイン]]残基の有無により構造が大きく異なることから、作用する受容体も異なる。[[BLT1受容体|BLT1]]と[[BLT2受容体|BLT2]]はLTA4・LTB4をリガンドとするGタンパク質共役型受容体として同定された。しかし、BLT1の親和性がBLT2に比してはるかに高く、BLT2には親和性のはるかに高い[[12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸]] (12-hydroxyheptadecatrienoic acid; 12-HHT)というリガンドが存在する<ref name=Yokomizo2015><pubmed>25480980</pubmed></ref> 。

　LTC4・LTD4・LTE4からなる[[システィニルロイコトリエン]]（cysteinyl leukotrienes; Cys-LT）は主に[[CysLT受容体]]の[[CysLT受容体I型|I型]]（[[CysLT1R]]）と[[CysLT受容体II型|II型]]（[[CysLT2R]]）に結合して作用を発揮する。

　ロイコトリエンの生合成や作用については、他の総説もご参照いただきたい<ref name=Funk2001><pubmed>11729303</pubmed></ref><ref name=Back2014><pubmed>24588652</pubmed></ref><ref name=Ghosh2016><pubmed>27542570</pubmed></ref> 。

　エポキシゲナーゼ(EOX)経路では、遊離アラキドン酸は基質特異性の異なるEOXにより複数の[[HETE]]や[[エポキシエイコサトリエン酸]]（Epoxyeicosatrienoic acid; EET）に変換され、さらにEETは[[エポキシド加水分解酵素]]（epoxide hydrolase; EH）により多様な[[ジヒドロキシエイコサトリエン酸]]（dihydroxyeicosatrienoic acid; DHET）に変換される<ref name=Spector2015b><pubmed>25093613</pubmed></ref><ref name=Arita2012><pubmed>22923733</pubmed></ref> 。

 

　脳機能との関連では、ラットの[[洞毛|ひげ]]刺激に伴う[[感覚野]]での機能性充血がEOXの二つの異なる阻害薬である[[MS-PPOH]]と[[ミコナゾール]]により阻害される<ref name=Peng2002><pubmed>12384482</pubmed></ref> 。一方、神経細胞の[[過興奮]]に続く抑制が次第に広がる[[cortical spreading depression]]の病態のモデルとして、[[アストロサイト]]でのCa²⁺上昇による大脳皮質の脳血管収縮の研究が行われており、この脳血管収縮がPLA2を阻害する[[MAFP]]や、血管収縮活性を持つ[[20-HETE]]の生合成酵素であるEOXの一種[[CYP4A]]を阻害する[[HET0016]]の処置により消失することが示されている<ref name=Mulligan2004><pubmed>15356633</pubmed></ref> 。