「トリプレット病」の版間の差分

  Xq27.3に位置するFMR１遺伝子の5’UTRに存在するCGGリピートの異常伸長による疾患で遺伝性の知的機能障害 (IQ < 70)の原因として欧米では最も頻度が高い疾患として知られている。健常者ではリピート長が55以下であるが、特に母方からの伝播に際してリピートが不安定化し、次世代で伸長を認めることがある。患者はリピート長が200以上に伸長した変異アレルを有し、母親が55から200 CGGリピートの前変異 (permutation)を有することが多い。FMR１はRNA結合分子FMRPをコードしている。変異アレルでは伸長したCGGリピートと近傍のFMR１遺伝子プロモーター領域のCpGアイランドが過剰なメチル化修飾を受けるためFMR１遺伝子の発現が抑制され、その結果患者男児ではFMRPの発現が欠乏する。変異アレルを有する男児の大多数また女児の約25%は知的機能障害を有する。他の臨床症状として注意欠陥と多動性、自閉症様症状、長い顔、巨大睾丸などが特徴的である。神経病理学的には側頭葉・後頭葉の大脳皮質神経細胞のスパインの形態や数の異常が報告されている(Irwin et al, 2001).FMRPはグループ1代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の下流で特定のmRNAの翻訳を抑制しており,FMRPの欠如によるこの翻訳抑制の解除が脆弱X症候群発症に関与するというmGluR説が提唱されている。

  Xq28に位置するFMR2遺伝子の5’UTRに存在するCCGリピートの異常伸長による伴性劣性疾患で,　変異アレルではリピート長が200以上に伸長している。このCCGリピートの伸長はFMR１遺伝子のCGGリピートのそれと同じく、女性生殖細胞でおこるものと考えられている。変異アレルではFMR2遺伝子上流のCpGアイランドが過剰なメチル化修飾を受けるためFMR2遺伝子の転写が抑制される。患者は軽度の精神遅滞や学習障害を示す。FMR2タンパクは核内に存在し、転写因子として機能すると考えられているが詳細は不明である。

　アンドロゲンレセプター遺伝子(AR)内のCAGリピートの異常伸長によるX染色体劣性遺伝性の疾患で、緩徐進行性の筋萎縮（特に近位筋）や線維束攣縮を主症状とする。中年期に発症することが多く、筋萎縮・脱力は顔面筋・舌筋・咽頭筋・遠位筋にも広がる。アンドロゲンに対する感受性の軽度低下による女性化乳房、睾丸萎縮、生殖能力の低下も見られる。病理学的には脊髄前角細胞、延髄の下位運動ニュ−ロン、後根神経節細胞の変性が特徴的で、変異アンドロゲンレセプターは神経細胞内で核内封入体を形成する。

　ハンチンチン蛋白N末端部に存在するポリグルタミン鎖をコードするHtt遺伝子内CAGリピートの異常伸長による疾患で、患者は主に中年期に発症し、舞踏病（不随意運動の一種）に加えて、記銘力障害、人格変化、うつなどの症状を示し、平均１０年から１５年で死に至る。神経病理学的には尾状核と被殻の著名な萎縮が特徴的で、GABA作動性の投射細胞である中型有棘神経細胞(medium spiny neuron)が最も変性に陥りやすい細胞とされる。２次的に線条体から投射を受ける淡蒼球も変性し、また大脳皮質の萎縮も認められるが、小脳プルキンエ細胞は一般的には保たれる。

  SCA及びDRPLAは小脳及びそれに関連する神経路の変性を主体とする変性疾患で、臨床的には中年期に発症することが多く小脳失調や構音障害などの症状が共通して認められ、臨床症状だけでは鑑別が困難なことも多い。